2013年口腔醫(yī)師輔導(dǎo)：強心甙的正性肌力作用機制

　　三方面因素決定著心肌收縮過程，它們是收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白;物質(zhì)化謝與能量供應(yīng);興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。已證明強心甙對前二方面并無直接影響，卻能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量，并認為這是強心甙正性肌力作用的基本機制。

　　從原發(fā)作用部位的亞細胞或分子結(jié)構(gòu)看，強心甙只與細胞膜上Na+-K+-ATP酶相結(jié)合并抑制之。已認為Na+-K+-ATP酶就是強心甙的受體，它是一個二聚體，由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外兩側(cè)，分子量112000D，約含1021個氨基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)。

　　現(xiàn)知α亞單位有8個疏水性跨膜α-螺旋段，H1～H8，分屬于N端和C端1/3，所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結(jié)構(gòu)域，其中包含ATP結(jié)合水解部位501位賴氨酸，ATP水解成的磷酸則結(jié)合于369位天冬氨酸。

　　強心甙與酶的結(jié)合位點，曾認為在N端H1-H2間的胞外袢上，但未能最后確定，僅知此胞外袢能影響結(jié)合過程中的構(gòu)象變化，使酶活性下降。體內(nèi)條件下，治療量強心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。胞內(nèi)Na+量增多后，再通過Na+-Ca2+雙向交換機制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。對Ca2+而言，結(jié)果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲存增多。另也證實，細胞內(nèi)Ca2+少量增加時，還能增強Ca2+離子流，使每一動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過程。這樣，在強心甙作用下，心肌細胞內(nèi)可利用的Ca2+量增加，使收縮加強。

　　在多種條件下，強心甙的正性肌力與Na+-K+-ATP酶的抑制之間顯示了平行關(guān)系：如細胞內(nèi)Na+增加，能使兩種作用的發(fā)生速率都加快;細胞外K+增加則降低兩作用的發(fā)生速率;減少細胞外K+使兩種作用都能延長;另見強心甙對不同種類動物的這兩種作用在強度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關(guān)系為上述作用機制提供了有力氣的支持。

　　中毒量強心甙嚴重抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細胞內(nèi)K+量明顯減少，后者導(dǎo)致心細胞自律性增高，傳導(dǎo)減慢，容易引起心律失常。