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肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用

　　一、概述

　　機(jī)體將一些內(nèi)源性或外源性非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變、增加其極性(水溶性)，使其易隨膽汁或尿液排泄，這種體內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞的微粒體、胞漿、線粒體等部位都存在著有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類。其他組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也有一定的生物轉(zhuǎn)化功能，但以肝臟為最重要，其生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)。進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的物質(zhì)是體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)，它們即不能作為構(gòu)成組織細(xì)胞的原料，又不能供應(yīng)能量，其中許多物質(zhì)對(duì)機(jī)體有一定的生物活性或毒性作用。根據(jù)其來(lái)源不同可分為兩大類：⑴內(nèi)源性物質(zhì)：如代謝中所產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)如激素、神經(jīng)遞質(zhì)及胺類等，有些則是有毒的代謝產(chǎn)物如氨、膽紅素等。⑵外源性物質(zhì)：如藥物、毒物、食物防腐劑、色素及其他化學(xué)物質(zhì)等。

　　二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型

　　氧化、還原、水解等反應(yīng)直接改變物質(zhì)的基團(tuán)或使之分解，被稱為生物轉(zhuǎn)化的第一相反應(yīng)。有的物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可充分代謝或迅速排出體外，但有許多物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性的改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)(如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等)結(jié)合，增加了溶解度，或者甲基化、乙�；雀淖兞朔磻�(yīng)性，才最終排出。肝內(nèi)的這種結(jié)合反應(yīng)被稱為生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)。

　　現(xiàn)舉數(shù)例說(shuō)明上述生物轉(zhuǎn)化的具體過(guò)程：

　　例一，乙酰膽堿是正常生理活動(dòng)所需的神經(jīng)遞質(zhì)，因此正常人體內(nèi)要不斷合成和降解，其降解就是在膽堿酯酶作用下加水分解的轉(zhuǎn)化過(guò)程，反應(yīng)式：

　　反應(yīng)生成的乙酸和膽堿可被機(jī)體進(jìn)一步利用，無(wú)需進(jìn)行第二相轉(zhuǎn)化反應(yīng)。

　　例二，解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀是一種中性脂溶性化合物，它在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化需要連續(xù)地進(jìn)行一相和二相反應(yīng)。首先在肝微粒體酶系作用下氧化脫乙基生成乙酰氨基苯酚(即撲熱息痛)，在后者的苯環(huán)上出現(xiàn)了一個(gè)羥基，增加了極性，但僅是pKa為10的弱酸，pH7.4的血漿中僅0.25%呈解離狀態(tài)，不易排出。所以，乙酰氨基苯酚需再與極性很強(qiáng)的葡萄糖醛酸結(jié)合，生成乙酰氨基苯β-葡萄糖醛酸苷，其羧基的pKa為3.5，在血液中有99%以上解離成離子狀態(tài)，又具有多個(gè)羥基，所以水溶性大，易隨尿排出。其反應(yīng)式：

　　例三，皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)生成的類固醇激素，屬生理活性物質(zhì)。它不斷地進(jìn)行合成與降解，降解的過(guò)程就是生物轉(zhuǎn)化的過(guò)程，轉(zhuǎn)化過(guò)程連續(xù)的還原反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)。皮質(zhì)醇先在還原酶催化下，由NADPH+H+供氫，先后生成二氫皮質(zhì)醇和四氫皮質(zhì)醇，生成的四氫皮質(zhì)醇雖然原有的生物活性基本喪失，極性有所增強(qiáng)，但還不易排泄，因此需再與葡萄糖醛酸(以UDPGa形式參與反應(yīng))結(jié)合生成四氫皮質(zhì)醇葡萄糖醛酸酯，后者呈水溶性，是皮質(zhì)醇通過(guò)腎臟排泄的主要降解產(chǎn)物。其反應(yīng)簡(jiǎn)要過(guò)程：

　　例四，乙醇是一種人們?nèi)粘V為飲用的飲料和調(diào)味品，人類攝入的乙醇30%由胃，70%經(jīng)腸上段迅速被吸收，80%-90%在肝臟進(jìn)行代謝，這是由于肝細(xì)胞內(nèi)含有非�；钴S的醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase ADH), 約2%-10%通過(guò)腎和肺排出體外。人類血中乙醇的清除率約為100-200mg/h.×kg 體重。大量飲酒除經(jīng)ADH氧化外，還可誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS), MEOS是乙醇-p450.加單氧酶，其催化的產(chǎn)物是乙醛。只有血液中乙醇濃度很高時(shí)，該系統(tǒng)才發(fā)揮催化作用。乙醇的持續(xù)攝入或慢性乙醇中毒時(shí)，可誘導(dǎo)MEOS 活性增加50%-100%，乙醇總量的50%可由此系統(tǒng)代謝。但是，乙醇誘導(dǎo)MEOS活性不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP,反而增加對(duì)氧和NADPH的消耗，造成肝細(xì)胞能量的耗竭，肝臟受損。

　　例五，血紅素生成結(jié)合膽紅素的過(guò)程也是一個(gè)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。結(jié)合膽紅素生成過(guò)程見本章第三節(jié)。

　　體內(nèi)許多非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均可通過(guò)氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。

　　三、生物轉(zhuǎn)化的意義

　　生物轉(zhuǎn)化的生理意義在于機(jī)體對(duì)非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)具有改造的能力。通過(guò)上述氧化、還原、水解和結(jié)合等反應(yīng)，使物質(zhì)的溶解度增加，有利于轉(zhuǎn)化產(chǎn)物從膽汁或尿液排出體外。在大多數(shù)情況下，通過(guò)生物轉(zhuǎn)化，對(duì)生物活性物質(zhì)、藥物等使其生物活性降低或消失，或使有毒物質(zhì)降低或失去其毒性，所以是一種生理解毒作用(detoxication)，對(duì)機(jī)體是一種保護(hù)作用。

　　但是，生物轉(zhuǎn)化作用并不都是解毒作用。有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后不但沒(méi)有降低毒性，反而增加其毒性。例如多環(huán)芳烴類物質(zhì)在多環(huán)芳烴羥化酶(一種混合功能氧化酶系)催化下，由NADPH和O2的參與，轉(zhuǎn)化為多環(huán)芳烴環(huán)氧化物，后者是一種致癌物質(zhì)，可進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA發(fā)生共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致基因的突變而產(chǎn)生癌變。黃曲霉素亦是經(jīng)轉(zhuǎn)化后才具有致癌作用的。所以，以上例子說(shuō)明生物轉(zhuǎn)化實(shí)際上具有解毒與致毒的兩重性特點(diǎn)。

　　四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素

　　肝細(xì)胞損傷時(shí)，生物轉(zhuǎn)化功能低下，藥物的滅活速度較低，藥物的治療劑量與毒性劑量之間的差距縮小，因此對(duì)肝病病人用藥應(yīng)慎重。同時(shí)應(yīng)注意選擇，掌握劑量，避免加重肝臟的負(fù)擔(dān)。

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