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膽色素代謝與黃疸

　　膽色素(bile pigments)是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝時(shí)所產(chǎn)生的各種物質(zhì)的總稱，包括膽紅素(bilirubin)、膽綠素(biliverdin)、膽素原族(bilinogens)和膽素族(bilins)。正常時(shí)主要隨膽汁排泄，膽色素代謝異常時(shí)可導(dǎo)致高膽紅素血癥--黃疸。

　　一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)

　　(一)膽紅素的來(lái)源

　　體內(nèi)含鐵卟啉的化合物有血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶等。正常成人每天約產(chǎn)生250～350mg膽紅素，其中80%左右來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，其他則部分來(lái)自造血過(guò)程中某些紅細(xì)胞的過(guò)早破壞(無(wú)效造血)及部分來(lái)自非血紅蛋白的其他含鐵卟啉化合物的分解。

　　(二)膽紅素的生成過(guò)程

　　體內(nèi)紅細(xì)胞不斷地更新，不斷地衰老而被破壞。紅細(xì)胞的壽命平均為120d，衰老的紅細(xì)胞由于細(xì)胞膜的變化而被肝、脾、骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別并吞噬。血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。正常成人每小時(shí)約有1～2×108個(gè)紅細(xì)胞被破壞，釋放出約6g血紅蛋白，每一個(gè)血紅蛋白分子含4個(gè)血紅素分子。血紅蛋白的分解，其珠蛋白部分被分解為氨基酸，再被利用;血紅素則在上述網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞微粒體的血紅素加氧酶

　　(heme oxygenase)催化下，血紅素分子中的α-次甲基橋(=CH—)的碳原子兩側(cè)斷裂，從而生成CO、鐵和膽綠素，此步反應(yīng)需O2和NADPH的參與。已知血紅素加氧酶有三種異構(gòu)體，即誘導(dǎo)型的血紅素加氧酶-1和組成型的血紅素加氧酶-2與血紅素加氧酶-3，其中血紅素加氧酶-1的分布廣泛，可受血紅素、缺氧等多種因素的誘導(dǎo)而使其表達(dá)增加，所以與血紅素加氧酶-2和血紅素加氧酶-3相比，血紅素加氧酶-1在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)膽紅素生成的影響更大。

　　血紅素中的鐵進(jìn)入體內(nèi)鐵代謝池，可供機(jī)體再利用或以鐵蛋白形式儲(chǔ)存，一部分CO從呼吸道排出體外。膽綠素進(jìn)一步在胞液中膽綠素還原酶的催化下，還原生成膽紅素。由于該酶活性較高，反應(yīng)迅速，故正常人無(wú)膽綠素堆積，的每日生成膽紅素的量約為250mg～300mg。

　　(三)膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)

　　由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)生成的膽紅素透出細(xì)胞，進(jìn)入血液后即與血漿白蛋白或α1球蛋白(以清蛋白為主)結(jié)合成復(fù)合物，進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。這種結(jié)合增加了膽紅素在血漿中的溶解度，有利于運(yùn)輸，同時(shí)又限制了膽紅素自由透過(guò)各種生物膜，使其不致對(duì)細(xì)胞發(fā)生毒性作用。由于未經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化故稱游離膽紅素或未結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin)。正常人每100ml血漿中膽紅素濃度為0.1-1mg，主要為未結(jié)合膽紅素。游離膽紅素則可擴(kuò)散入組織細(xì)胞。正常情況下，血漿中的白蛋白足以結(jié)合全部膽紅素，只有當(dāng)血中膽紅素濃度升高或與白蛋白結(jié)合量下降如某些有機(jī)陰離子如磺胺藥、脂肪酸、水楊酸、膽汁酸等可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白分子上的高親和力結(jié)合部位結(jié)合干擾膽紅素與白蛋白的結(jié)合或改變白蛋白的構(gòu)象從而導(dǎo)致膽紅素游離出來(lái)，容易進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀引起膽紅素腦病(核黃疸)。因此對(duì)有黃疸傾向的病人或新生兒應(yīng)該避免使用上述藥物以免發(fā)生核黃疸而對(duì)大腦產(chǎn)生不可逆性損傷。除了對(duì)腦組織造成損傷外，還有人發(fā)現(xiàn)許多心腦血管疾病與體內(nèi)膽紅素的含量有一定關(guān)系。但近年來(lái)也有報(bào)道認(rèn)為膽紅素是一種內(nèi)源性的抗氧化劑，它能清除自由基;抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生;改變體內(nèi)某些酶的活性等生理功能，甚至認(rèn)為其具有比維生素E更為強(qiáng)大的抗氧化作用。

　　二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝

　　膽紅素的進(jìn)一步代謝主要在肝臟進(jìn)行，肝細(xì)胞對(duì)膽紅素有攝取、結(jié)合、排泄等重要作用。

　　(一)攝取作用

　　血漿白蛋白運(yùn)輸?shù)哪懠t素并不直接進(jìn)入肝細(xì)胞，而是在肝血竇中膽紅素與白蛋白分離后，迅速被肝細(xì)胞攝取。這是因?yàn)槲挥谘]表面的肝細(xì)胞膜上具有特異性載體，血流通過(guò)肝臟一次，其中即有40%的膽紅素被肝臟攝取。

　　(二)結(jié)合作用

　　Levi等人證實(shí)在肝細(xì)胞中存在著Y蛋白和Z蛋白這兩種能與膽紅素結(jié)合的蛋白質(zhì)，又稱為配體蛋白(ligandin)。Y蛋白是一種堿性蛋白，在肝細(xì)胞內(nèi)含量豐富，約占人肝細(xì)胞胞漿蛋白總量的2%。在體內(nèi)注射標(biāo)記的膽紅素發(fā)現(xiàn)，膽紅素對(duì)Y蛋白的親和力大于Z蛋白，所以，它是轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素的主要蛋白質(zhì)�，F(xiàn)已證明，Y蛋白是肝細(xì)胞內(nèi)與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶，能催化谷胱甘肽結(jié)合物的生成。此外，還與脂溶性物質(zhì)如固醇類物質(zhì)、磺溴酚肽、某些燃料及一些有機(jī)陰離子等都具有很強(qiáng)的結(jié)合力。Z蛋白是一種酸性蛋白質(zhì)，它與膽紅素結(jié)合力較差，而是優(yōu)先結(jié)合脂肪酸，在膽紅素的代謝中的重要性次于Y蛋白。膽紅素由Y或Z蛋白結(jié)合運(yùn)輸至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，經(jīng)膽紅素UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化，使膽紅素與配體蛋白分離，而與葡萄糖醛酸(Ga)以酯鍵結(jié)合，生成水溶性的葡萄糖醛酸膽紅素酯(bilirubin glucuroride)。因膽紅素有兩個(gè)自由羧基，故可和2分子Ga結(jié)合，主要生成膽紅素葡萄糖醛酸二酯及少量葡萄糖醛酸一酯。膽紅素與Ga的這種結(jié)合反應(yīng)也可發(fā)生在腎及小腸黏膜中，除可與Ga 結(jié)合外，少量的膽紅素還可與硫酸相結(jié)合。這些經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化，側(cè)鏈丙酸基與Ga或硫酸相結(jié)合的膽紅素稱之為結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin)。

　　嬰兒在出生7周后，體內(nèi)Y蛋白的水平才能達(dá)到成年人的水平，故此時(shí)可發(fā)生生理性新生兒黃疸。許多藥物如苯巴比妥等可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成Y蛋白和膽紅素UDPGa 轉(zhuǎn)移酶，用于臨床上以降低血中未結(jié)合膽紅素的濃度。

　　結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素與重氮試劑的反應(yīng)不一樣，未結(jié)合膽紅素因其側(cè)鏈丙酸基上的羧基和其他極性基團(tuán)在分子內(nèi)形成氫鍵，使分子卷曲而封閉其作用部位，因此不能直接與重氮試劑起反應(yīng)。必須先加入乙醇或尿素等破壞分子內(nèi)氫鍵，才能與重氮試劑

　　產(chǎn)生紫紅色反應(yīng)，稱為間接反應(yīng)陽(yáng)性，所以未結(jié)合膽紅素又稱間接反應(yīng)膽紅素或間接膽紅素(indirect-reacting bilirubin)。結(jié)合膽紅素是經(jīng)過(guò)肝臟處理的，其分子中的側(cè)鏈丙酸基與葡萄糖醛酸結(jié)合，無(wú)分子內(nèi)氫鍵生成，分子處于比較伸展的狀態(tài)，不需加乙醇等試劑，能直接與重氮試劑起紫紅色反應(yīng)，故稱直接反應(yīng)陽(yáng)性，為此結(jié)合膽紅素也稱為直接反應(yīng)膽紅素或直接膽紅素(direct-reacting bilirubin)。

　　結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的理化性質(zhì)有很大的區(qū)別。經(jīng)肝轉(zhuǎn)化生成的結(jié)合膽紅素水溶性大可通過(guò)腎隨尿排出并因其脂溶性小所以不易透過(guò)細(xì)胞膜而形成毒性，但在肝細(xì)胞內(nèi)卻能有效地排泄到膽汁中去。

　　(三)排泄作用

　　結(jié)合膽紅素極易從肝細(xì)胞排出到毛細(xì)膽管中。這是一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量的過(guò)程，是通過(guò)一個(gè)活性運(yùn)輸系統(tǒng)，這系統(tǒng)可能是膽紅素代謝全過(guò)程的限制步驟。膽紅素作為膽汁的特征性組成成分，通過(guò)膽道排入到腸腔。

　　三、膽紅素在腸中的轉(zhuǎn)變

　　結(jié)合膽紅素隨膽汁排入腸道后，在腸菌的作用下，產(chǎn)生兩類反應(yīng)：

　　水解反應(yīng) ：結(jié)合膽紅素水解脫去葡萄糖醛酸成為未結(jié)合膽紅素

　　還原反應(yīng) ：膽紅素結(jié)構(gòu)中的乙烯基側(cè)鏈、次甲基橋等都可被還原而成多種無(wú)色產(chǎn)物，包括中膽素原、糞膽素原和尿膽素原，總稱膽素原族。腸中生成的膽素原大部分(80%～90%)隨糞便排出，排出的膽素原經(jīng)空氣氧化成糞膽素，后者是糞便的主要色素。是膽紅素排泄的主要形式。成人每天排出量依血紅蛋白分解情況而定，一般每天排出膽素原40～280mg。

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