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第十五章 免疫缺陷病

　　一、概述

　　(一)概念

　　免疫缺陷病(immunodificiency disease, IDD)是免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)成分的缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病。涉及到免疫細(xì)胞、免疫分子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷。

　　(二)IDD的分類

　　1. 按發(fā)病原因分為：原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PIDD)繼發(fā)性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease, SIDD)

　　2. 根據(jù)累及免疫細(xì)胞和成分不同可分為：體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷。

　　(三)IDD的一般特征

　　1. 感染 對(duì)各種感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的表現(xiàn)和后果，也是患者死亡的主要原因。體液免疫缺陷者感染常由化膿性細(xì)菌引起。細(xì)胞免疫缺陷者感染則以病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌及原蟲(chóng)多見(jiàn)。而且免疫缺陷者常發(fā)生條件致病菌的感染。

　　2. 惡性腫瘤 原發(fā)性免疫缺陷尤以T細(xì)胞免疫缺陷者惡性腫瘤的發(fā)病率比正常人群高100~300倍。

　　3. 伴發(fā)自身免疫病 免疫缺陷者自身免疫病的發(fā)病率高達(dá)14%，尤以原發(fā)性免疫缺陷者顯著，以系統(tǒng)性全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和惡性貧血為多見(jiàn)。

　　4. 多系統(tǒng)受累和癥狀多變性。

　　5. 遺傳傾向性 多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體遺傳。15歲以下原發(fā)性免疫缺陷病患者80%以上為男性。

　　6. 發(fā)病年齡 50%以上原發(fā)性免疫缺陷病從嬰幼兒開(kāi)始發(fā)病，年齡越小病情越重，治療難度越大。

　　二、原發(fā)性免疫缺陷病

　　PIDD是由于先天性(多為遺傳性)發(fā)育缺陷而導(dǎo)致的免疫功能不全。

　　(一)B細(xì)胞缺陷性疾病

　　1. 性聯(lián)低丙種球蛋白血癥

　　亦稱Bruton低丙種球蛋白血癥，是最常見(jiàn)的先天性B細(xì)胞缺陷病，多見(jiàn)于男性嬰幼兒。該病因B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷所致。該病特點(diǎn)為血液及淋巴組織中B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失。血清中各類Ig皆很低或測(cè)不出，常有結(jié)膜、咽、皮膚、中耳、氣管和肺部反復(fù)化膿感染。

　　2. 選擇性 IgA缺陷 是最常見(jiàn)的一種選擇性Ig缺陷，常染色體顯性或隱性遺傳。胚胎期風(fēng)疹病毒感染或接觸藥物亦可引起。本病臨床表現(xiàn)不一，約半數(shù)以上無(wú)癥狀，一部分偶而出現(xiàn)呼吸道感染和腹瀉，極少數(shù)人出現(xiàn)極重的反復(fù)感染，并可伴有自身免疫病。

　　3. IgM升高的IgG和IgA缺陷 為性聯(lián)遺傳病，其IgM抗體多屬自身抗體，能與自身血細(xì)胞反應(yīng)。

　　(二)T細(xì)胞缺陷性疾病

　　1. DiGeorge綜合癥

　　先天性胸腺發(fā)育不良，因T細(xì)胞不能成熟而致細(xì)胞免疫缺陷，本病系由于胚胎期第Ⅲ、Ⅳ咽囊發(fā)育障礙所致，所以同時(shí)伴有甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇和耳等發(fā)育不良，患者對(duì)胞內(nèi)寄生菌、病毒和真菌易感。

　　2. T細(xì)胞活化和功能缺陷

　　(三)T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷性疾病

　　1. 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥(severe combined-immunodificiency disease,SCID)

　　SCID是因干細(xì)胞分化缺陷而表現(xiàn)T、B細(xì)胞減少，體液和細(xì)胞免疫均缺陷，出生6個(gè)月起發(fā)病，對(duì)各種類型感染均易感。SCID有性聯(lián)隱性和常染色體隱性兩種遺傳方式。SCID可分以下幾種類型：

　　(1)X-性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病(X-Linked SCID, XSCID) 為性染色體遺傳缺陷�；純和庵苎猅細(xì)胞和NK細(xì)胞減少;B細(xì)胞數(shù)量正常但缺乏功能，血清Ig低下。發(fā)病機(jī)制：IL-2受體γ鏈基因突變，γ鏈?zhǔn)嵌喾N細(xì)胞因子受體共有亞單位。影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并使T、B細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟停滯。

　　(2)常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病

　　1) 酶缺陷引起的SCID 有兩種，一為伴有腺苷酸脫氨酶(ADA)缺陷，另一為嘌呤核苷酸磷酸化酶(PNP)缺陷。由于編碼酶的基因缺陷導(dǎo)致酶缺乏，使有毒的核苷酸代謝產(chǎn)物dATP或dGTP積聚影響淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育。

　　2) HLAⅠ類分子表達(dá)缺陷引起的SCID 由于TAP基因突變，HLAⅠ類分子難于表

　　達(dá)，使CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答缺乏。

　　3) HLAⅡ類分子表達(dá)缺陷引起的SCID 亦稱裸淋巴細(xì)胞綜合癥，屬常染色體隱性遺傳病，患者抗原呈遞細(xì)胞表面HLAⅡ類分子表達(dá)異常。

　　2. 其他SCID

　　(1)Wiskott-Aldrich綜合癥 為X性聯(lián)隱性遺傳缺陷癥，以濕疹、血小板減少和極易感染(有莢膜化膿菌為主)三聯(lián)癥為特點(diǎn)。

　　(2)共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

　　為常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)血管擴(kuò)張、鼻竇和呼吸道反復(fù)感染，該病可能與多基因缺陷有關(guān)。

　　(四)吞噬細(xì)胞缺陷病

　　1. 慢性肉芽腫病(chronic granulomatacs disease, CGD)

　　CGD約2/3為性聯(lián)隱性遺傳，1/3為常染色體隱性遺傳，CGD有三種類型：①細(xì)胞色素b缺陷性性聯(lián)CGD;②細(xì)胞色素b正常的常染色體遺傳CGD;③細(xì)胞色素b缺陷的常染色體遺傳CGD。

　　本病特征是反復(fù)感染，感染的細(xì)菌大多為過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌，在淋巴結(jié)、皮膚、肝、脾、肺及骨髓多處形成肉芽腫性病灶，或伴有瘺管形成，患者白細(xì)胞四唑氮藍(lán)有助于診斷。

　　2. 白細(xì)胞粘附缺陷(leukocyte adhesion deficiency, LAD)

　　LAD患者有細(xì)菌和真菌反復(fù)感染、傷口難愈，患者依賴于粘附作用的白細(xì)胞功能有異常，該病是因某些粘附分子表達(dá)缺陷所致。

　　3. Chediak-Higashi綜合癥

　　為常染色體隱性遺傳,是一種吞噬細(xì)胞功能缺陷病，有反復(fù)化膿感染，眼、皮膚白化病和各器官有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。由于溶酶體不能與吞噬小體融合形成吞噬溶酶體，導(dǎo)致胞內(nèi)殺菌功能受損。該病分子機(jī)制不清楚。

　　(五)補(bǔ)體缺陷病

　　補(bǔ)體缺陷的主要后果是機(jī)體對(duì)病原微生物的易感性增高，也可能會(huì)影響血液凝固，原發(fā)性補(bǔ)體缺陷可以是單個(gè)補(bǔ)體成分缺乏，也可能是補(bǔ)體調(diào)控蛋白缺乏。

　�、褚蜃尤狈颊咭装l(fā)生細(xì)菌感染，C1抑制物缺乏引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫。C1q.r.s、C2、C4和C5缺乏者易患全身性紅斑狼瘡和其它血管性疾病。C3、C5、C6、C7、C8、C9缺乏常引起化膿性細(xì)菌感染，也常伴有SLE樣癥狀，C3缺陷還可伴有慢性腎小球腎炎。

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