2013年初級藥士生理學輔導：抗凝系統(tǒng)的作用

　　正常人1ml血漿含凝血酶原約300單位，在凝血時通常可以全部激活。10ml血漿在凝血時生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血時，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血漿中出現(xiàn)的凝血酶活性很少超出8-10單位，說明正常人血漿中有很強的抗凝血酶活性。

　　現(xiàn)在已經(jīng)查明，血漿中最重要的抗凝物質(zhì)是抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ)和肝素，它們的作用約占血漿全部抗凝血酶活性的75%�？鼓�血酶Ⅲ是血漿中一種絲氨酸蛋白酶抑制物(serine protease inhibitor)。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基，都屬于絲氨酸蛋白酶(serine protease)�？鼓�血酶Ⅲ分子上的精氨酸殘基，可以與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結合，這樣就“封閉”了這些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結合形成復合物，從而使凝血酶失活。

　　肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細胞和嗜堿性粒細胞產(chǎn)生，存在于大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌組織中更為豐富。

　　肝素在體內(nèi)和體外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要機制在于它能結合血漿中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素輔助因子Ⅱ(heparincofactorⅡ)等，使這些抗凝蛋白的活性大為增強。當肝素與抗凝血酶Ⅱ的某一個ε-氨基賴氨酸殘基結合，則抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力可增強100倍，使兩者結合得更快，更穩(wěn)定，使凝血酶立即失活。當肝素與肝素輔助因子Ⅱ結合而激活后者時，被激活的肝素輔助因子Ⅱ特異性地與凝血酶結合成復合物，從而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素輔助因子滅活凝血酶的速度可以加快約1000倍。

　　肝素還可以作用血管內(nèi)皮細胞，使之釋放凝血抑制物和纖溶酶原激活物，從而增強對凝血的抑制和纖維蛋白的溶解。此外，肝素能激活血漿中的脂酶，加速血漿中乳糜微粒的清除，因而減輕脂蛋白對血管內(nèi)皮的損傷，有助于防止與血脂有關的血栓形成。

　　天然肝素是一種分子量不均一的混合物，分子量為3000-57000不等。這種不均一是生物合成過程有差異所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般將分子量在7000以下肝素稱為低分子量肝素。低分子量肝素只與抗凝血酶Ⅱ結合，而分子量較大的肝素除了能與抗凝血酶Ⅲ結合外，還能與血小板結合，結果不僅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集與釋放。由于分子量較大的肝素抗凝作用的環(huán)節(jié)較多，作用較為復雜，易引起出血傾向，而低分子時肝素具有半衰期較長，抗凝效果好和引起出血傾向少等優(yōu)點，因而更適于作為外源性抗凝劑。

　　從化學本質(zhì)看，凝血過程是一系列酶促反應鏈，其中主鏈是一系列絲氨酸蛋白酶的作用。組成抗凝系統(tǒng)的一類物質(zhì)是血漿中存在的多種絲氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶Ⅲ是其中最為重要的一種。屬于絲氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物質(zhì)還有能抑制補體第1成分和因子Ⅻa、Ⅺa、的C1抑制物(C1inhibitor)，廣譜的蛋白酶抑制物a2-巨球蛋白(a2-macroglobulin)等�？鼓�系統(tǒng)中的另一類物質(zhì)是輔因子抑制物，這類抑制物通過對凝血輔因子如因子Ⅴ和Ⅷ活性的抑制而實現(xiàn)抗凝作用。下述的蛋白質(zhì)C和凝血酶調(diào)制素都是屬于這類抗凝物質(zhì)。

　　蛋白質(zhì) C(proteinC)是近年來引起注意的另一種具有抗凝作用的血漿蛋白，分子量為62000，它由肝合成，并有賴于維生素K的存在。蛋白質(zhì)C以酶原形式存在于血漿中，蛋白質(zhì)C在凝血酶的作用下發(fā)生有限的酶解過程，從分子上裂解下一個小肽后即具有活性。激活的蛋白質(zhì)C與血管內(nèi)皮表面存在的輔因子凝血酶調(diào)制素(thrombomodulin)結合成復合物，在Ca2+存在的條件下這種復合物使蛋白質(zhì)C的激活過程大大加快。激活的蛋白質(zhì)C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ。這種滅活也是一種酶解過程，即是把因子Ⅴ和Ⅷ的重鏈進行水解，使他們與磷脂的結合力降低。這種滅活反應需要有Ca2+的存在，反應的速度是很快的;②限制因子Χa與血小板結合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的受體。當因子Χa與這種受體結合后，可使因子Χa的活性大為增強。由于激活的蛋白質(zhì)C能使因子Ⅴa滅活，使因子Χa與血小板的結合受到阻礙，結果可使因子Χa激活凝血酶原的作用大為減弱;③增強纖維蛋白的溶解。激活的蛋白質(zhì)C能刺激溶酶原激活物的釋放，從而增強纖溶活性。激活的蛋白質(zhì)C的這一作用只有在內(nèi)皮細胞存在的情況下才能實現(xiàn)。維生素K缺乏或患肝病可使蛋白質(zhì)C的合成減少;某些病理情況造成血管內(nèi)皮廣泛損傷時使凝血酶調(diào)制減少，這種減少轉而使蛋白質(zhì)C的激活受阻。不論是蛋白質(zhì)C減少或活化受阻都增加了形成血栓的傾向。

　　體外延緩或阻止血液凝固的因素：①降低溫度，當反應系統(tǒng)的溫度降低至10℃以下時，很多參與凝血過程的酶的活性下降，因些可延緩血液凝固，但不能完全阻止凝血的發(fā)生;②光滑的表面，也稱不濕表面，可減少血小板的聚集和解體，減弱對凝血過程的觸發(fā)，因而延緩了凝血酶的形成。例如，將血液盛放在內(nèi)表面涂有硅膠或石蠟的容器內(nèi)，即可延緩血凝，③去Ca2+，由于血液凝固的多個環(huán)節(jié)中都需要Ca2+的參加，因此如在體外向血液中加入某些能與鈣結合形成不易解離但可溶解的絡合物，從而減少了血漿中的Ca2+，防止了血液凝固。由于少量枸櫞酸鈉進入血液循環(huán)不致產(chǎn)生毒性，因此常用它作抗凝劑來處理輸血用的血液。此外，實驗室中可使用草酸銨、草酸鉀和螯合劑乙二胺四乙酸(ECTA)作抗凝劑，它們能與Ca2+結合不易溶解的復合物。但它們對機體有害，因而不能進入體內(nèi)。