2013年執(zhí)業(yè)藥師藥物化學(xué)復(fù)習(xí)重點(diǎn)（3）

　　第 三 章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

　　學(xué)習(xí)要求

　　1、掌握擬膽堿藥物的類(lèi)型。掌握膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。了解膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。中華考試網(wǎng)

　　2、掌握抗膽堿藥物的類(lèi)型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉莨菪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系。熟悉氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸樟柳堿、苯磺阿曲庫(kù)銨、泮庫(kù)溴胺的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途。了解M受體拮抗劑的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系。了解N受體拮抗劑的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型。

　　3、掌握腎上腺素受體激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)類(lèi)型及其構(gòu)效關(guān)系。掌握腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)、作用、理化性質(zhì)和用途。熟悉去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、特布他林的結(jié)構(gòu)和用途。了解多巴酚丁胺、鹽酸偽麻黃堿、克倫特羅的結(jié)構(gòu)和用途。了解擬腎上腺素藥物的發(fā)展。

　　4、掌握組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。掌握馬來(lái)酸氯苯那敏、氯雷他定、鹽酸西替利嗪、咪唑斯汀的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、鹽酸賽庚啶、酮替芬的結(jié)構(gòu)和用途。了解第一代(經(jīng)典)抗組胺藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)變換。了解第二代(非鎮(zhèn)靜性)抗組胺藥物的發(fā)展。

　　5、掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路及過(guò)程。熟悉鹽酸丁卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸達(dá)克羅寧的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途。了解局麻藥的作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系、發(fā)展和現(xiàn)狀。

　　術(shù)語(yǔ)解釋

　　1、擬膽堿藥(cholinergic drugs)：是一類(lèi)具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，主要可分為膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類(lèi)型。

　　2、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE inhibitors)：又稱(chēng)為抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase drug)，通過(guò)對(duì)乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無(wú)力和青光眼，及抗早老性癡呆。

　　3、抗膽堿藥(anticholinergic drugs)：即膽堿受體拮抗劑(cholinoceptor antagonists)，主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用的藥物。

　　4、非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑(nondepolarizing neuromuscular blocking agents)：又稱(chēng)非去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類(lèi)藥物和ACh競(jìng)爭(zhēng)，與運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2膽堿受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。

　　5、去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑(depolarizing neuromuscular blocking agents)：又稱(chēng)去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類(lèi)藥物與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。由于多數(shù)去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，其作用類(lèi)似過(guò)量的乙酰膽堿長(zhǎng)時(shí)間作用于受體，因此本類(lèi)藥物過(guò)量時(shí)不能用抗膽堿酯酶藥解救，使用不安全，應(yīng)用較少。

　　6、擬腎上腺素藥(adrenergic drugs)：是一類(lèi)通過(guò)興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱(chēng)為擬交感神經(jīng)藥(sympathomimetics)于化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于胺類(lèi)，且部分藥物又具有兒茶酚(鄰苯二酚)結(jié)構(gòu)部分，故又有擬交感胺(sympathomimetic amines)和兒茶酚胺(catacholamines)之稱(chēng)。

　　7、腎上腺素受體激動(dòng)劑(adrenergic agonists)：直接與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體而產(chǎn)生a型作用和/或b型作用的藥物。是擬腎上腺素藥的一部分。

　　8、局部麻醉藥(local anesthetics)：在用藥局部可逆性地阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起感覺(jué)消失或麻醉的藥物。

　　案例分析

　　案例3-1

　　你作為藥物化學(xué)家受雇于一家醫(yī)藥企業(yè)。該企業(yè)正準(zhǔn)備開(kāi)發(fā)一種新藥進(jìn)入眼科用藥市場(chǎng)。這個(gè)新藥被命名為zitostigmine bromide，應(yīng)是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有比neostigmine bromide(1)更快的起效時(shí)間，比carbachol chloride(2)更長(zhǎng)的持效時(shí)間。

　　問(wèn)題1、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑是怎樣產(chǎn)生作用的?何種結(jié)構(gòu)特征可增強(qiáng)與乙酰膽堿酯酶的親和力?被可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制的乙酰膽堿酯酶如何復(fù)能?

　　問(wèn)題2、根據(jù)上述抑制機(jī)制，在設(shè)計(jì)zitostigmine時(shí)必須考慮哪些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)?

　　問(wèn)題3、畫(huà)出你設(shè)計(jì)的zitostigmine bromide的結(jié)構(gòu)。

　　案例3-2

　　在期末考試周前的星期五，學(xué)生小王因?qū)�磺胺�?lèi)抗菌藥過(guò)敏，發(fā)生皮疹。他來(lái)到你的藥房尋求一種抗過(guò)敏藥。他還有很多功課必須在這個(gè)周末復(fù)習(xí)。

　　問(wèn)題：下列抗過(guò)敏藥(1-4)哪個(gè)最適合小王的需要?指出結(jié)構(gòu)特征。

　　答案：案例3—l

　　問(wèn)題1回答：可逆性乙酰膽減酌酶抑制劑通過(guò)使酶的親核性絲氨鼓殘基發(fā)生氨甲

　　�；�而產(chǎn)生作用。此重要絲氨酸殘基負(fù)責(zé)將內(nèi)源性乙酰膽堿水解。當(dāng)此絲氨酸被氨甲�；�后，其經(jīng)基氧原子與氨甲�；�相連，因其電子共振離域而不再具有親核性�？赡嫘砸种苿┦紫纫�通過(guò)離子鍵與酶的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)合，嵌入團(tuán)活性中心，才能形成氨甲�；�酶。這就要求在藥物結(jié)構(gòu)中須含有一個(gè)正電性的氨基氮原于。絕大部分商業(yè)來(lái)源的氨塞甲因酪類(lèi)服堿酪酶抑制劑都是季銨類(lèi)化合物。季銨鹽是離子性、中性化臺(tái)物，在任何pH均保持正電荷。可逆性膽減酌酶抑制劑的氨基氯原子，不論是季銨還是叔銨，均帶有小烷基取代基(如甲基)，以降低形成離子鍵時(shí)的空間位阻。酶活性中心親核性絲氨酸距兩的負(fù)離子位點(diǎn)大約3—5A，所以藥物結(jié)構(gòu)中氨甲�；�的碳基與其正電性氮原子之間也應(yīng)維持相同距離才最有利于藥物與酶的結(jié)合。通常氨基與翔基之間間隔3或4個(gè)原子即符合此要求。

　　問(wèn)題2回答由于Zitostismlne要比Neostigime bormide 起效更快，所以應(yīng)比后者對(duì)兩具有更高親和力。Neostigime bormide 是一種氨基甲鼓氨基苯酚酯，苯環(huán)與碳基之間的共振使碳基的親電性增強(qiáng)，有利于酶絲氨政的進(jìn)攻。其氨甲�；�部分為叔膚氮原子，氮上有兩個(gè)甲基與酶結(jié)合時(shí)有一定位阻，而且其微弱的正誘導(dǎo)效應(yīng)較之仲膿和伯胺為強(qiáng)，使聯(lián)基親電性的降低更甚。所以zitostigime 應(yīng)在保持氨基甲酸氨基苯酚酯基本結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，減少酰基部分甲基數(shù)目(一個(gè)或不帶甲基)。

　　zitositigime 還要比Carbachol chloride持效更長(zhǎng)，意味著其形成的氨甲酰化油水解復(fù)活A(yù)chE的過(guò)程更慢。當(dāng)藥物的氨甲�；�氮上甲基越多時(shí)，水分子進(jìn)攻�；�酶使其水解時(shí)受到的空間位阻越大，酶復(fù)能的速度就越饅。carbaeh的氨甲�；�氮上無(wú)甲基，因此zitostimine 就應(yīng)至少有一個(gè)甲基。僅從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，兩個(gè)甲基將作用更長(zhǎng)時(shí)間，但同時(shí)也會(huì)延遲起效時(shí)間。