2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》精選復(fù)習(xí)講義（6）

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鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和阿片受體

　　天然來源和合成的鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)有較大的區(qū)別，但都具有相似的藥理作用，這被解釋為藥物都是通過與體內(nèi)的阿片受體作用而呈現(xiàn)共同的鎮(zhèn)痛作用。

　　1.阿片受體

　　阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用具有高效性、選擇性及立體專屬性。阿片受體有三種不同類型，分別是受體μ、δ、K，可進(jìn)一步細(xì)分為μ1、μ2;δ1、δ2;K1、K2、k37個(gè)亞型。μ受體鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性也最強(qiáng)，是產(chǎn)生副作用的主要原因;δ受體成癮性小,，鎮(zhèn)痛作用也不明顯;K受體鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間，但在鎮(zhèn)痛的同時(shí)有明顯的致焦慮作用。

　　Becket和Casy于1954年根據(jù)嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象提出了嗎啡受體活性部位模型，按照這個(gè)模型，主要結(jié)合點(diǎn)為：①一個(gè)負(fù)離子部位;②一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū);③一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。

　　2.μ受體選擇性激動劑構(gòu)效關(guān)系

　　天然嗎啡呈左旋性，其五個(gè)環(huán)稠合而成的剛性立體結(jié)構(gòu)，是嗎啡與阿片受體親和性結(jié)合以及發(fā)揮內(nèi)在活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。嗎啡及其衍生物多是μ受體選擇性激動劑，其構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下。

　　(1)芳環(huán)和堿性叔胺氮原子是強(qiáng)μ受體激動劑的必要結(jié)構(gòu)部分，二者通過2個(gè)或3個(gè)碳原子的碳鏈相連接，在生理pH條件下，堿性叔胺氮原子質(zhì)子化成正離子形式。

　　(2)芳環(huán)3位酚羥基的存在使活性顯著增強(qiáng)。氮原子上以甲基取代活性好，當(dāng)N-取代基增大到 3～5個(gè)碳原子時(shí)，如烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基時(shí)，由激動劑轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘┗虬⑵瑯蛹?拮抗劑。當(dāng)Ⅳ一苯乙基取代時(shí)，鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)10倍。

　　(3)μ受體選擇性激動劑的藥效構(gòu)象相同，其芳環(huán)以直立鍵與哌啶環(huán)相連。哌啶類和氨基酮類合成鎮(zhèn)痛藥為柔性結(jié)構(gòu)，哌啶類可通過芳環(huán)與哌啶環(huán)之間的單鍵自由旋轉(zhuǎn)與嗎啡保持相似的構(gòu)象。氨基酮類通過羰基碳原子和氮原子之間的靜電吸引相互作用，保持與哌替啶一致的構(gòu)象。

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