2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》精選復(fù)習(xí)講義（14）

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抗腫瘤抗生素

　　抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤抗生素有許多種， 這些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。

　　蒽醌類抗生素主要代表是鹽酸多柔比星和柔紅霉素。

　　鹽酸多柔比星又名阿霉素，是由Streptomyces peucetium vat.caesius產(chǎn)生的蒽環(huán)糖苷抗生素，臨床上常用其鹽酸鹽。由于結(jié)構(gòu)共軛蒽醌結(jié)構(gòu)，為橘紅色針狀結(jié)晶。鹽酸多柔比星易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定，易迅速分解。多柔比星的結(jié)構(gòu)中具有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此有很強(qiáng)的藥理活性。

　　鹽酸多柔比星是廣譜的抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤。

　　葸醌類抗腫瘤抗生素的毒性主要為骨髓抑制和心臟毒性�？赡苁酋h(huán)被還原成半醌自由基，誘發(fā)了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起心肌損傷。

　　鹽酸柔紅霉素(Daunorubicin Hydrochloride)是由放線菌Streptomyces peucetins產(chǎn)生的抗生素，從我國河北省正定縣土壤中亦可獲得放線菌株，并得到同類物質(zhì)，稱為正定霉素。多柔比星和柔紅霉素的結(jié)構(gòu)差異僅在c-9側(cè)鏈上為羥乙�；鸵阴；Ｓ捎诙呓Y(jié)構(gòu)上的相似性，多柔比星也可從柔紅霉素通過化學(xué)轉(zhuǎn)化得到，或通過化學(xué)全合成得到。柔紅霉素的作用與多柔比星相同，臨床上主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病。

　　米托蒽醌的抗腫瘤作用是多柔比星的5倍，心臟毒性較小，臨床用于治療晚期乳腺癌、非霍奇金病和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。

蛋白酶體抑制劑

　　泛素一蛋白酶體是細(xì)胞中重要的非溶酶體蛋白降解途徑，通過調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的活性，激活或抑制原癌基因及抑癌基因的表達(dá)，從而直接或間接影響各種惡性腫瘤的發(fā)生。目前，泛素一蛋白酶體途徑(ubiquitin—proteasome pathway，UPP)已經(jīng)成為腫瘤預(yù)防和研究抗腫瘤藥物的新靶點。

　　硼替佐米(Bortezomib)是第一個用于臨床的蛋白酶體抑制劑，通過可逆性地抑制蛋白酶體的活性，阻斷NF—KB等多條通路，從而抑制多種重要調(diào)節(jié)蛋白的降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;同時影響腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞在微環(huán)境中的生長和生存，對多種腫瘤的治療均具有活性。

　　硼替佐米為注射凍干粉針劑，用藥后清除的平均半衰期為9～15h，生物學(xué)半衰期為24h。在血漿濃度為100-1000mg/ml的范圍內(nèi)，硼替佐米的血漿蛋白結(jié)合率為83%。

　　硼替佐米主要是經(jīng)細(xì)胞色素P450酶CYP3A4、CYP2C19和CYPlA2氧化代謝，次要代謝酶為 CYP2D6和CYP2C9，主要代謝途徑是去硼化形成兩種去硼的代謝產(chǎn)物，隨后經(jīng)羥基化代謝為數(shù)種代謝物。去硼化的本品代謝物對26S蛋白酶體無抑制作用。

　　硼替佐米臨床用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓癌。

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