2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》精選復(fù)習(xí)講義（23）

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烷化劑

　　烷化劑又被稱為生物烷化劑，是一類在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團(tuán)的化合物，它能與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團(tuán)(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍腫瘤細(xì)胞的同時，對其他增生較快的正常細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會產(chǎn)生許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。

　　按化學(xué)結(jié)構(gòu)，目前臨床使用的烷化劑藥物可分為氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元鹵醇類、亞硝基脲類等。

抗瘧藥之氨基喹啉類

　　通過對奎寧構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)具有氨基側(cè)鏈異喹啉化合物可能是抗瘧藥的基本結(jié)構(gòu)。因此將堿性側(cè)鏈引入4一氨基喹啉中，獲得對裂殖原蟲最顯速效的殺蟲作用衍生物，其中活性最強(qiáng)的為氯喹(Chloroquine)。雖然在世界多數(shù)地區(qū)出現(xiàn)了耐藥性的惡性瘧原蟲，但氯喹至今對三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都十分敏感，對間日瘧原蟲，仍保持較高的治療價值。

　　在對8-氨基喹啉衍生物進(jìn)行研究時，發(fā)現(xiàn)抗瘧作用強(qiáng)、毒性低的伯氨喹(Primaquine)。

　　磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)為4-氨基喹啉類藥物，進(jìn)入瘧原蟲體后，其分子插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而影響DNA復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分別有氨基和氯原子，氨基側(cè)鏈兩個氮原子間均為4個碳，此碳鏈長度恰與瘧原蟲體DNA雙螺旋淺溝之間的距離相適應(yīng)，使兩端N+與DNA兩個鏈上的P043-形成離子結(jié)合，而7位上Cl則與雙螺旋中鳥嘌呤上的帶正電的氨基產(chǎn)生靜電吸引。結(jié)果藥物分子牢固插入DNA雙螺旋之間。

　　磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)為8-氨基喹啉類藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^強(qiáng)氧化性能的喹啉醌衍生物，能將紅細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽(GSH)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸凸入赘孰?GSSH)，當(dāng)后者還原時，需要消耗還原型輔酶Ⅱ(NADPH)。由于瘧原蟲紅外期在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)育本已消耗輔酶Ⅱ(NADP)，而伯氨喹的作用又干擾輔酶Ⅱ的還原過程，使輔酶Ⅱ減少，嚴(yán)重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。

　　伯氨喹作為防止瘧疾復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥物，對良性瘧紅外期裂殖子中的各型瘧原蟲配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，因而用于控制良性瘧的復(fù)發(fā)。由于伯氨喹可殺滅熱體血液中的各型瘧原蟲的配子體，因此具有阻斷瘧疾的傳播作用。臨床用于防治間日瘧、三日瘧的復(fù)發(fā)和傳播，以及防止惡性瘧的傳播。

　　伯氨喹的代謝產(chǎn)物主要有8-(3一羧基-l-甲基丙氨基)-6-甲氧基喹啉、5-羥基伯氨喹和5一羥基-6-脫甲基伯氨喹。伯氨喹注射時可引起低血壓，因此只能口服。

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