2015年執(zhí)業(yè)藥師《臨床藥理學(xué)》精選復(fù)習(xí)資料(26)

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　　藥理學(xué)內(nèi)酰胺

　　環(huán)狀的酰胺，命名時用希臘字母表示環(huán)的元數(shù)：β-內(nèi)酰胺(四元環(huán))

　　β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素、單酰胺環(huán)類、碳青霉烯和青霉烯類酶抑制劑等以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素�；旧纤性谄浞肿咏Y(jié)構(gòu)中包括β-內(nèi)酰胺核的抗生素均屬于β內(nèi)酰胺類抗生素。它是現(xiàn)有的抗生素中使用最廣泛的一類。

　　β-內(nèi)酰胺抗菌作用機制

　　各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解(胞壁粘肽合成過程見三十七章)。除此之外，對細菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs(青霉素結(jié)合蛋白)是β-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結(jié)合情況歸納于圖38-1.各種細菌細胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學(xué)上相近的細菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP1A，PBP1B與細菌延長有關(guān)，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度親和力，可使細菌生長繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2與細管形狀有關(guān)，美西林、棒酸與硫霉素(亞胺培南)能選擇性地與其結(jié)合，使細菌形成大圓形細胞，對滲透壓穩(wěn)定，可繼續(xù)生幾代后才溶解死亡。PBP3功能與PBP1A相同，但量少，與中隔形成，細菌分裂有關(guān)，多數(shù)青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP1和(或)PBP3結(jié)合，形成絲狀體和球形體，使細菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1，2，3是細菌存活、生長繁殖所必需，PBP4，5，6;與羧肽酶活性有關(guān)，對細菌生存繁殖無重要性，抗生素與之結(jié)合后，對細菌無影響。

　　影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用素

　　革蘭陽性菌與陰性菌的結(jié)構(gòu)差異甚大，β-內(nèi)酰胺類各藥與母核相聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進入菌體作用于細胞膜上的靶位PBPs.影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細胞壁或陰性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的難易;②對β-內(nèi)酰胺酶(第二道酶水解屏障)的穩(wěn)定性;③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。根據(jù)這些因素，目前臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類對革蘭陽性與陰性菌的作用大致有6種類型：Ⅰ類為青霉素及口服青霉素V易透過革蘭陽性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過革蘭陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的僅對革蘭陽性菌有效。Ⅱ類包括有氨芐西林、羧芐西林、酰脲類青霉素、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層，對革蘭陰性菌的外膜透過性則很好，因而是廣譜抗菌藥物。Ⅲ類為青霉素等容易被革蘭陽性菌的胞外β-內(nèi)酰胺酶即青霉素酶破壞滅活的青霉素類，對產(chǎn)酶菌往往表現(xiàn)明顯的耐藥性。Ⅳ類為異惡唑類青霉素、頭孢菌素一、二代及亞胺培南等對青霉素酶穩(wěn)定，對革蘭陽性的產(chǎn)酶菌有效，但對染色體突變而改變的PBPs結(jié)構(gòu)，可使藥物與PBPs的親和力下降或消失，因而無效。Ⅴ類包括酰脲類青霉素(阿洛西林與美洛西林等)、羧芐青霉素及頭孢菌素一、二代，當胞膜外間隙的β-內(nèi)酰胺酶少量存在時有抗菌效果，大量酶存在時，則被破壞而無效。Ⅵ類包括第三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等對β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，即使大量β-內(nèi)酰胺酶存在時仍然有效，但對因染色體突變而改變了的PBPs則無效，加用氨基甙類抗生素也仍然無效。

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