2013執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)：鈣通道的類型與分子結(jié)構(gòu)

　　鈣通道是細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當(dāng)膜電位接近—40mV時(shí)，鈣通道開放率明顯增加，單個(gè)鈣通道每秒鐘可通過3×106個(gè)Ca2+。

　　1.鈣拮抗藥對(duì)前者的阻滯作用比對(duì)后者為強(qiáng)。電壓門控性鈣通道中，根據(jù)電導(dǎo)值、動(dòng)力學(xué)特性等的不同，又分為幾種亞型，現(xiàn)知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)開放時(shí)間久，約10～20ms，表現(xiàn)為持續(xù)長(zhǎng)時(shí)鈣內(nèi)流，電導(dǎo)值25pS，激活電位-10mV，失活電位-60～-10mV ,衰變時(shí)間>500ms。T型(transient)的開放時(shí)間短暫，引起瞬間短小Ca2+電流，電導(dǎo)值9pS,激活電位-70mV，失活電位-100～-60mV，衰變時(shí)間20～50ms。N型(neither L nor T)見于神經(jīng)元中，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，電導(dǎo)值13pS，激活電位-10mV，失活電位-100～-40mV，衰變時(shí)間50～80 ms。P型最初在哺乳動(dòng)物小腦浦肯野細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故名，電導(dǎo)值隨條件不同變動(dòng)在9～19pS之間，激活電位-50mV，失活極慢，t1/2約1s。隨著研究深入，可能會(huì)有新的亞型被發(fā)現(xiàn)。

　　2.對(duì)鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個(gè)亞單位所組成，即α1(175kD),α2(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α1與β亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，α2·γ·δ亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。

　　α1亞單位是主要功能單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體(結(jié)合位點(diǎn))也在α1上。α1亞單位有4個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域，每域含6個(gè)跨膜α-螺旋片段，分別稱S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6個(gè)帶正電荷精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓傳感器。S5與S6之間較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ca2+通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合部位。硝苯地平等二氫吡啶類藥的結(jié)合位點(diǎn)主要在Ⅲ域S6及其細(xì)胞外側(cè)，另也結(jié)合于Ⅳ域S6及其胞外側(cè)，所以認(rèn)為二氫吡啶類作用于細(xì)胞膜外側(cè)，維拉帕米的結(jié)合位點(diǎn)在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內(nèi)側(cè)片段上，所以認(rèn)為它作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。這些鈣拮抗藥與鈣通道結(jié)合后，引起通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，終而阻滯Ca2+向細(xì)胞的內(nèi)流。