執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：雌激素類藥及抗雌激素類藥

　　一、雌激素類藥

　　【來(lái)源】卵巢分泌的雌激素(estrogens)主要是雌二醇(estradiol)。從孕婦尿提出的雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)等，多為雌二醇的代謝產(chǎn)物。雌二醇是傳統(tǒng)的雌激素類藥物，近年來(lái)以雌二醇為母體，人工合成許多高效的衍生物，如炔雌醇(ethinyl　estradiol)、炔雌醚(quinestrol)及戊酸雌二醇(estradiol　valerate)等。此外，也曾合成一些結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單的具有雌激素樣作用的制劑，如已烯雌酚(diaethylstilbestrol ;乙菧酚，stilbestrol)，它雖非甾體，但據(jù)其立體結(jié)構(gòu)也可將它看作為斷裂的甾體結(jié)構(gòu)。

　　【體內(nèi)過(guò)程】天然雌激素如雌二醇可經(jīng)消化道吸收，但易在肝破壞，故口服效果遠(yuǎn)較注射為差。在血液中大部分與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，也可與白蛋白非特異性地結(jié)合。部分以葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合的形式從腎臟排出，也有部分從膽道排泄并形成肝腸循環(huán)。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝內(nèi)破壞較慢，口服效果好，作用較持久。油溶液制劑或與脂肪酸化合成酯，作肌內(nèi)注射，可以延緩吸收，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。炔雌醚在體內(nèi)可貯存于脂肪組織中，口服一劑作用可維持7～10天。

　　【生理及藥理作用】

　　1.對(duì)未成年女性，雌激素能促使女性第二性征和性器官發(fā)育成熟。如子宮發(fā)育、乳腺腺管增生及脂肪分布變化等。

　　2.對(duì)成年婦女，除保持女性性征外，并參與形成月經(jīng)周期。它使子宮內(nèi)膜增殖變厚(增殖期變化)，并在黃體酮的協(xié)同作用下，使子宮內(nèi)膜進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?見圖33-1)狀態(tài)，提高子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性。同時(shí)使陰道上皮增生，淺表層細(xì)胞發(fā)生角化。

　　3.較大劑量時(shí)，可作用于下丘腦-垂體系統(tǒng)，抑制GnRH的分泌，發(fā)揮抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌，是在乳腺水平干擾催乳素的作用所致。此外還有對(duì)抗雄激素的作用。

　　4.在代謝方面，有輕度水、鈉潴留作用。能增加骨骼鈣鹽沉積，加速骨骺閉合。大劑量可使甘油三酯和磷脂升高而膽固醇降低，也使糖耐量降低。尚有促進(jìn)凝血作用。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.絕經(jīng)期綜合征絕經(jīng)期綜合征是更年期婦女因雌激素分泌減少，而垂體促性腺激素分泌增多，造成內(nèi)分泌平衡失調(diào)的現(xiàn)象。雌激素可抑制垂體促性腺激素的分泌從而減輕各種癥狀。絕經(jīng)期和老年性骨質(zhì)疏松癥可用雌激素與雄激素合并治療。

　　除絕經(jīng)期綜合征外，老年性陰道炎及女陰干枯癥等，局部用藥也能奏效。

　　2.卵巢功能不全和閉經(jīng)原發(fā)性或繼發(fā)性卵巢功能低下患者以雌激素替代治療，可促進(jìn)外生殖器、子宮及第二性征的發(fā)育。與孕激素類合用，可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。

　　3.功能性子宮出血可用雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面，也可適當(dāng)配伍孕激素，以調(diào)整月經(jīng)周期。

　　4.乳房脹痛部分婦女停止授乳后可發(fā)生乳房脹痛，可用大劑量雌激素制劑抑制乳汁分泌，克服脹痛，俗稱回奶。由于此時(shí)垂體分泌的催乳素并不減少，故認(rèn)為大劑量雌激素類抑制泌乳主要是在乳腺水平干擾催乳素的作用。

　　5.晚期乳腺癌絕經(jīng)五年以上的乳腺癌可用雌激素制劑治療，緩解率可達(dá)40%左右。但絕經(jīng)期以前的患者禁用，因這時(shí)反可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

　　6.前列腺癌大劑量雌激素類可使癥狀改善，腫瘤病灶退化。這是其抑制垂體促性腺激素分泌，使睪丸萎縮而抑制雄激素的產(chǎn)生所致，也有抗雄激素的作用參與。

　　7.痤瘡青春期痤瘡是由于雄激素分泌過(guò)多所致，故可用雌激素類治療。

　　8.避孕(見本章第四節(jié))

　　【不良反應(yīng)及應(yīng)用注意】

　　1.常見惡心、食欲不振，早晨較多見。如從小劑量開始，逐漸增加劑量可減輕反應(yīng);反應(yīng)發(fā)生后減少劑量也可減輕反應(yīng);注射劑此種反應(yīng)較輕。

　　2.長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過(guò)度增生及子宮出血，故有子宮出血傾向者及子宮內(nèi)膜炎患者慎用。

　　3.腫瘤患者(前列腺癌和絕經(jīng)期后乳腺癌除外)不用。本藥在肝滅活，并可能引起膽汁郁積性黃疸，故肝功能不良者慎用。

　　二、抗雌激素類藥

　　氯米芬

　　氯米芬(clomiphene，氯酜酚胺)為三苯乙烯衍生物，與已烯雌酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似。

　　本品有較弱的雌激素活性，能與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素的作用。它能促進(jìn)人的垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘使排卵;這可能是因阻斷下丘腦的雌激素受體，從而消除雌二醇的負(fù)反饋性抑制。用于不孕癥和閉經(jīng)，乳房纖維囊性疾病和晚期乳癌等。連續(xù)服用大劑量可引起卵巢肥大，故卵巢囊腫患者禁用。