2014執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)一》藥理學(xué)：第十八章

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　　第十八章 調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

　　一、調(diào)血脂藥

　　血脂包括膽固醇(Ch)、三酰甘油 (TG)、磷脂(PL)等，與載脂蛋白(apo)相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。脂蛋白可分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動(dòng)脈粥樣硬化。近年來(lái)證明HDL、apo A濃度低于正常，也為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子。

　　高脂蛋白血癥的分型

　　例1：何項(xiàng)作用不利于炕動(dòng)脈粥樣硬化

　　A升高血漿HDL B降低血漿TC

　　C升高血漿apoB D降低血漿LDL

　　參考答案 C

　　(一)主要降低總膽固醇和LDL的藥物

　　HMG-CoA還原酶抑制劑 (掌握)

　　HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶是肝細(xì)胞合成Ch過(guò)程的限速酶，抑制此酶則阻礙內(nèi)源性Ch合成。

　　【藥理作用】

　　1.調(diào)血脂作用：能明顯降低血漿TC和LDL-C，對(duì)TG作用較弱，可使HDL-C上升。能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，使肝內(nèi)膽固醇合成減少。由于肝內(nèi)膽固醇含量下降，負(fù)反饋調(diào)節(jié)使LDL受體合成增加，血漿中LDL、IDL大量被攝入肝臟，使血漿LDL-C降低。

　　2.非調(diào)脂作用：①改善血管內(nèi)皮功能;②抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移;③穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊;④降低血漿C反應(yīng)蛋白;⑤抑制巨噬細(xì)胞黏附分泌功能;⑥抑制血小板聚集。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.動(dòng)脈粥樣硬化：對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、 Ⅲ型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物。對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥難以生效。

　　2.腎病綜合征：

　　3.血管成形術(shù)后再狹窄

　　4.預(yù)防心腦血管急性事件

　　【不良反應(yīng)】小而輕。大劑量有輕度胃腸癥狀、頭痛或皮疹。少數(shù)患者有轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見(jiàn)橫紋肌溶解。

　　洛伐他汀 (掌握)

　　無(wú)活性內(nèi)酯環(huán)型，水解開(kāi)環(huán)后呈現(xiàn)活性，調(diào)血脂作用穩(wěn)定可靠。

　　普伐他汀 (熟悉)

　　開(kāi)環(huán)活性結(jié)構(gòu)，除降脂作用外尚具有抗炎作用。

　　考來(lái)烯胺 (掌握)

　　【藥理作用】屬膽汁酸螯合劑，能明顯降低血漿TC和LDL-C，強(qiáng)度與劑量有關(guān)。

　　本類藥物口服不被吸收，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出，故能阻斷膽汁酸的重吸收。由于肝中膽汁酸減少，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)。樹(shù)脂與膽汁酸絡(luò)合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，肝臟產(chǎn)生代償性改變：一是肝細(xì)胞表面LDL受體增加，促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-c和TC濃度下降。另一改變是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶活性增加，使肝臟膽固醇合成增多。因此，本類藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)。

　　【臨床應(yīng)用】用于Ⅱa型高脂血癥。對(duì)純合子家族性高血脂癥，因患者肝細(xì)胞表面缺乏LDL受體功能，本類藥物無(wú)效。

　　【不良反應(yīng)】常致惡心、腹脹、便秘等。長(zhǎng)期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素缺乏。也可妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類藥物吸收，它們應(yīng)在本類藥用前1小時(shí)或用后4小時(shí)服用。

　　(二)主要降低三酰甘油及極低密度脂蛋白的藥物

　　氯貝丁酯 (熟悉)

　　【藥理作用】抑制乙酰輔酶A羧化酶，增強(qiáng)蛋白脂酶活性，減少TG及VLDL合成，加速其分解代謝。

　　口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。本類藥物也有抗凝血和抗血栓和抗炎性等作用。

　　【臨床應(yīng)用】用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對(duì)家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對(duì)HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)較輕。主要為消化道反應(yīng)，如輕度腹痛、腹瀉、惡心等。

　　煙酸 (熟悉)

　　【藥理作用】大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，與考來(lái)烯胺合用，降LDL-c作用加強(qiáng)。

　　作用機(jī)制：降低cAMP水平，使脂肪酶活性降低，使TG不易分解。還能抑制TXA2生成，有抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管作用。

　　【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。

　　【不良反應(yīng)】有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)，用阿司匹林可以減輕。胃腸刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉與較常見(jiàn)。大劑量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功異常。

　　二、抗氧化藥

　　普羅布考 (掌握)

　　【藥理作用】

　　1.抗氧化作用：抑制氧化LDL的生成及其引起的一系列病變過(guò)程。

　　2.調(diào)血脂作用：使血漿TC下降25%，LDL-C下降10%～15%，HDL-C降低30%，對(duì)VLDL、TG影響較少。

　　3.長(zhǎng)期應(yīng)用使冠心病發(fā)病率降低

　　【作用機(jī)制】為疏水性抗氧化劑，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生;同時(shí)能抑制HMG-CoA還原酶，使Ch合成減少。

　　【臨床應(yīng)用】用于各型高膽固醇血癥。與考來(lái)烯胺、煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑合用作用加強(qiáng)。

　　【不良反應(yīng)】少而輕。以胃腸道反應(yīng)為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心。偶有嗜酸白細(xì)胞增多、感覺(jué)異常等。對(duì)心肌損傷者禁用。

　　三、多烯脂肪酸類 (熟悉)

　　【藥理作用】可使血漿TG、VLDL明顯下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，抗血栓形成和擴(kuò)張血管的作用。

　　【臨床應(yīng)用】抗動(dòng)脈粥樣硬化，防治心腦血管病，適用于高三酰甘油性高脂血癥。

　　例2：A煙酸 B非諾貝特 C考來(lái)替泊 D辛伐他汀 E普羅布考

　　糖尿病、腎性高脂血癥首選

　　增加蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝

　　抑制細(xì)胞對(duì)LDL修飾

　　降低細(xì)胞內(nèi)cAMP，有擴(kuò)血管作用

　　參考答案：D B E A

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