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第十二章 抗精神失常藥
第一節(jié) 氯丙嗪
一、藥理作用及臨床應(yīng)用
氯丙嗪可阻斷多巴胺(DA)受體、α受體及M受體。DA受體到有D1和D2二種亞型。D1受體與Cs蛋白偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)可經(jīng)Cs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶cAMP水平增加，其外周作用表現(xiàn)為血管擴(kuò)張和心肌收縮力增強(qiáng)，中樞效應(yīng)尚不清楚。D2受體的中樞效應(yīng)主要表現(xiàn)在DA中樞通路，即黑質(zhì)—紋狀體通路、中腦—邊緣葉通路、中腦-皮質(zhì)通路和結(jié)節(jié)—漏斗通路。其中前者與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，后者與下丘腦某些激素分泌有關(guān)，而中間二條通路則主要與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。D2受體與C1蛋白樞聯(lián)，激動(dòng)時(shí)可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，還能使K+通道開放。氯丙嗪對(duì)D1、D2受體缺乏擇性。
(一)中樞神經(jīng)系統(tǒng)
1.抗精神病作用 氯丙嗪可迅速控制精神病人的興奮躁動(dòng)癥狀，繼續(xù)用藥可使患者幻覺、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮等癥狀逐漸減輕，疝人恢復(fù)理智，情緒安定，生活理。一般需連續(xù)用藥6周～6個(gè)月才能充分顯效。
本品主要用于治療各型精神分裂癥，尤其對(duì)急性發(fā)作患者療效較好。常需長期應(yīng)用;維持療效，減少復(fù)發(fā)。此外，對(duì)躁狂癥及其他精神病所伴有的興奮、緊張及妄想癥狀也有定療效。
氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制尚未弄清，推測是由于藥物阻斷了腦內(nèi)DA受體。因?yàn)榫寻Y患者的臨床癥狀是由于腦內(nèi)DA功能過強(qiáng)所致，即D2受體密度特異性增高。氯丙嗪阻斷了D2受體使精神病人癥狀改善。
2，鎮(zhèn)吐作用 氯丙嗪具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。此作用是由于藥物阻斷了延腦第四腦室底
部極后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū)的多巴胺受體(DA-R)的結(jié)果——小劑量。大劑量的藥物還可直接抑制嘔吐中樞。 氯丙嗪可用于治療多種原因如痛癥、射線及藥物等引起的嘔吐。對(duì)頑固性呃逆亦有——定療效，但對(duì)暈動(dòng)病(暈船、暈車)引起的嘔吐無效。
3.對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響 可抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能紊亂。此時(shí)人的體溫�？呻S外界環(huán)境溫度變化而變更，如在低溫環(huán)境下，體溫可降低，而在高溫環(huán)境中，體溫可隨之升高。藥物不僅能使發(fā)熱病人的體溫下降，也能使正常人體溫下降。這一點(diǎn)與解熱、鎮(zhèn)痛藥作用有明顯差異，它們僅能降低發(fā)熱病人體溫，而不影響正常人體溫。
臨床上利用氯丙嗪這—特性，可配合物理降溫及合用其他藥物，使患者處于深睡、低溫狀態(tài)，即處于“人工冬眠”狀態(tài)，使患者代謝率明顯下降，組織耗氧量減少，用于治療嚴(yán)重感染、高熱及甲狀腺危象等疾患，使病人度過危險(xiǎn)期，有利于其他治療手段發(fā)揮效用。又叫冬眠靈
4.加強(qiáng)中樞抑制藥作用 可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜、催眠藥及鎮(zhèn)痛藥作用。
(二)自主神經(jīng)系統(tǒng) 氯丙嗪可阻斷α受體，并且有抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞和直接擴(kuò)張血管平滑肌作用，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。反復(fù)用藥這種作用可逐漸減弱。此外，還可阻斷M蛆堿受體，但無治療意義。
(三)內(nèi)分泌系統(tǒng) 氯丙嗪可阻斷結(jié)節(jié)—漏斗DA通路的D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子釋放，因而使催乳素分泌增加。也能抑制促性腺釋放激素分泌，造成卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少。此外，還能抑制促皮質(zhì)激素和生長激素的分泌。
二、不良反應(yīng)
(一)一般不良反應(yīng) 表現(xiàn)為嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動(dòng)過速、口干及便秘等中樞神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用。長期應(yīng)用可致乳房腫大、閉經(jīng)及生長減慢等。本品靜注后由于其α受體阻斷作用.可致體位性低血壓。
(二)錐體外系反應(yīng)
1.帕金森綜合征 肌張力增高，面部表情呆板，動(dòng)作遲緩，肌震顫，流涎等。
2.急性肌張力障礙 多在用藥后1～5天出現(xiàn)，可見舌、面、頸背部肌肉痙攣，患者出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難。
3.靜坐不能 患者出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。
4.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，如吸吮、舐舌、咀嚼等。
一般認(rèn)為，上述前三種癥狀可用中樞抗膽堿藥治療。而遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能與氯丙嗪長期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數(shù)目增加有關(guān)，用抗膽堿藥治療反可使之加重。
(三)過敏反應(yīng)
常見皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疽及急性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)立即停藥。
第二節(jié) 丙米嗪
一、藥理作用
(一)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 正常人服用本藥后，出現(xiàn)困倦、頭暈、口干、視力模糊等，連續(xù)服用后上述癥狀加重，并出現(xiàn)注意力不集中，思維能力下降。抑郁癥患者連續(xù)服藥后，情緒提高，精神振奮，出現(xiàn)明顯抗抑郁作用。但由于本品起效緩慢，需連續(xù)應(yīng)用2～3周可有效，故不作應(yīng)急治療。
丙米嗪可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)和5羥色胺(5-HT)再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，從而促進(jìn)突觸傳遞功能，發(fā)揮抗抑郁作用。但近現(xiàn)的一些抗抑郁藥并不抑制或僅輕微抑制NA及5—HT的再攝取，但卻有較強(qiáng)的抗抑作用。提示這類藥物的作用機(jī)制仍未完全弄清。
(二)自主神經(jīng)系統(tǒng) 可阻斷M膽堿受體。
(三)心血管系統(tǒng) 能降低血壓，抑制多種心血管反射。尚可引起自立性低血壓及心率過速。此外，丙米嗪對(duì)心肌尚有奎尼丁樣作用。
二、臨床應(yīng)用
主要用于各型抑郁癥治療。對(duì)內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好，但對(duì)精神分裂癥患者的抑郁癥療效較差。
第三節(jié) 碳酸鋰
【藥理作用及不良反應(yīng)】
碳酸鋰治療量對(duì)正常人的精神活動(dòng)沒有影響，但對(duì)躁狂癥患者有顯著療效，表現(xiàn)為言語、行為恢復(fù)正常。實(shí)驗(yàn)證明鋰鹽可抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放，可促進(jìn)其再攝取，使突觸間隙的NA水平下降，起到抗躁狂作用。
本品不良反應(yīng)較多，用藥初期可見惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無力、肢體震顫、口干、煩渴、多飲、多尿等。尚可引起甲狀腺功能低下或甲狀腺腫，一般停藥后可恢復(fù)。劑量增大可引起毒，癥狀主要為神經(jīng)系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫及癲癇發(fā)生、靜注生理鹽水可加速鋰排泄，本品安全范圍較小，用藥期間應(yīng)每1～2周測定血鋰濃度，當(dāng)濃度高達(dá)1.5～2.0mmol/L時(shí)，應(yīng)立即減量或停藥。
第四節(jié) 氯氮平
【藥理作用】
氯氮平為廣譜神經(jīng)安定藥，對(duì)精神分裂癥的療效與氯丙嗪相當(dāng)。氯氮平對(duì)其他抗精神病藥無效的精神病分裂癥的陰性和陽性癥狀都有治療作用。氯氮平是選擇性D4亞型受體拮抗藥。氯氮平主要用于其他抗精神病藥無效或錐體外系反應(yīng)過強(qiáng)的患者。
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