第二節(jié) 口服降糖藥

　　一、胰島素增敏藥

　　主要代表藥有：羅格列酮(rosiglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、曲格列酮(troglitazone)等。

　　【藥理作用】

　　1、改善胰島素抵抗、降低高血糖。

　　2、改善脂肪代謝紊亂：顯著降低TG，升高TC、HDL-C水平。

　　3、對2 型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用：抑制血小板、炎癥、內(nèi)皮反應、抗AS。

　　4、改善胰島B細胞的功能。

　　【作用機制】 與競爭性激活過氧化物酶增殖體γ，調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

　　【臨床應用】 主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病。

　　二、磺酰脲類

　　本類藥物具有磺酰脲的結(jié)構(gòu)。他們的結(jié)構(gòu)和毒性相似，但作用強度、開始和維持時間不同。甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)和氯磺丙脲(chlorpropamide)是第一代磺酰脲類;第二代作用更強，但其效能與第一代相似，而副作用較少。主要有格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖)、格列吡嗪(glpizide)、格列美脲(glimepiride);第三代不僅可以降糖，且能改善血小板功能，代表為格列齊特(gliclazide,達美康)。

　　【藥動學】

　　口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率高(90-99%)，肝代謝，腎排泄。

　　第二代強度約為第一代的100倍，半衰期短，但在12-24小時降糖作用最顯著。故每日口服一次即可。

　　【藥理作用】

　　1、降糖作用：磺酰脲類的降血糖作用主要通過刺激胰島β細胞釋放胰島素所致。

　　該類藥降低正常人血糖，對1型糖尿病和切除胰腺的動物無效。

　　(1)刺激胰島B細胞釋放胰島素。

　　(2)降低血清糖原水平。

　　(3)增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力。

　　2、對水排泄的影響：

　　格列本脲和氯磺丙脲有抗利尿作用，可治療尿崩癥。合用氫氯噻嗪療效可增強。

　　3、對凝血功能的影響：第三代使血小板粘附能力減弱，刺激纖溶酶原合成。

　　【臨床應用】

　　主要用于胰島功能尚存的、單用飲食治療不能控制的2型糖尿病。

　　氯磺丙脲可用于尿崩癥。

　　【不良反應】

　　常見上腹部不適、食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道反應。

　　少數(shù)病人出現(xiàn)黃疸和肝損害，以及粒細胞減少。應定期查肝功。

　　持久性低血糖反應。

　　精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　【藥物間相互作用】

　　水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素類和甲氨蝶啶等與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可使本類藥物游離型增加，誘發(fā)低血糖。

　　氯霉素、保泰松等肝藥酶抑制劑，可使本類藥物半衰期延長。

　　三、雙胍類

　　臨床應用的主要有甲福明(metformin，二甲雙胍)和苯乙福明(phenformin，苯乙雙胍)。

　　【作用及應用】

　　對不論有無胰島功能的糖尿病人均有降血糖作用，對正常人則無。其主要機制可能為促進脂肪組織攝取葡萄糖，抑制腸壁細胞吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素的釋放等。

　　臨床用于輕癥糖尿病患者，尤其適用于肥胖及單用飲食控制無效者。

　　【不良反應】

　　食欲下降，口苦、金屬味、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應。

　　由于本類藥物可增加無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，少數(shù)病人可出現(xiàn)酮尿或乳酸血癥，死亡率極高，故已少用。

　　四、其他

　　阿卡波糖(acarbose)為α-葡萄糖苷酶抑制劑。

　　本藥可在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭水解糖類的糖苷水解酶，從而減慢糖類水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩其吸收。

　　由于碳水化合物水解減少，在腸道滯留時間過長導致細菌酵解產(chǎn)氣增加。

　　瑞格列奈(repaglinide)1998年作為“第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥”上市。它是一種促胰島素分泌藥，最大的優(yōu)點是可以模仿胰島素的生理性分泌。

　　作用機制可能是通過與胰島B細胞膜上的特異受體結(jié)合，促進儲存的胰島素釋放。

　　主要用于2型糖尿病患者。

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