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第十二章 抗感染免疫

　　感染系指病原體侵入機(jī)體，在體內(nèi)繁殖，釋放出毒素和酶，或侵入細(xì)胞組織，引起細(xì)胞組織以至器官發(fā)生病理變化的過程。這一過程同時(shí)也交織著機(jī)體的免疫應(yīng)答和非特異防衛(wèi)功能。當(dāng)非特異性免疫不能阻止侵入的病原體生長繁殖并加以消滅時(shí)，對該病原體的特異性免疫即逐漸形成，這就大大加強(qiáng)了機(jī)體抗感染的能力，使感染向有利于機(jī)體的方向轉(zhuǎn)化，直到感染中止。感染與免疫的關(guān)系有時(shí)是極為復(fù)雜的，感染激發(fā)免疫，免疫中止感染。但有時(shí)感染可以抑制免疫，導(dǎo)致繼發(fā)性感染的發(fā)生，而抗感染免疫本身也可導(dǎo)致組織損傷，引起免疫病理過程。

　　一、抗細(xì)菌感染免疫

　　(一)細(xì)菌抗原和細(xì)菌感染的致病機(jī)理

　　細(xì)菌一般以釋放毒素或借侵入和增殖引起宿主細(xì)胞的物理性破壞而致病。決定細(xì)菌致病力的主要因素是侵襲力和毒素。

　　1. 侵襲力 侵襲力是指病原菌突破機(jī)體的防御屏障，在體內(nèi)定殖、繁殖和擴(kuò)散的能力與侵襲力有關(guān)的因素包括以下幾個(gè)方面：

　　定殖 細(xì)菌感染的首要條件是能在一定部位定殖，牢固黏附于黏膜上，以抵抗黏液的沖刷、呼吸道纖毛運(yùn)動及腸蠕動等清除作用。革蘭氏陰性菌的菌毛、革蘭氏陽性菌的脂磷壁酸及某些細(xì)菌的外膜蛋白等均可發(fā)揮黏附作用。

　　繁殖擴(kuò)散 某些致病菌在體內(nèi)產(chǎn)生一些具有侵襲性的酶，從而引起繁殖擴(kuò)散。如致病性鏈球菌和葡萄球菌產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶，能分解結(jié)締組織中的透明質(zhì)酸，從而使細(xì)菌得以通過組織擴(kuò)散;溶血性鏈球菌產(chǎn)生的鏈激酶，可激活血漿纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促進(jìn)細(xì)菌和毒索擴(kuò)散;某些細(xì)菌通過其分泌蛋白水解酶的作用，侵入細(xì)胞組織;一些細(xì)菌分泌膠原酶和彈性蛋白酶，以破壞結(jié)締組織中的膠原纖維和彈性纖維等。

　　抗吞噬或逃避宿主的防御機(jī)制：

　　(1)借助英膜及類英膜物質(zhì)抵抗春噬細(xì)胞6t各噬殺6 如肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏苗等均可產(chǎn)生糖被胺(8I邵ocalyx)英脂以抵抗吞噬作用》

　　(2)通過自茁胞壁特殊6構(gòu)抵抗各噬自胞d6各噬作g 如結(jié)核分支桿茵雖然能被E噬細(xì)胞吞噬，但由于其細(xì)胞壁含有蠟質(zhì)等特殊結(jié)構(gòu)，能抵抗細(xì)胞內(nèi)障解，進(jìn)而在巨噬細(xì)胞中增殖并隨這些細(xì)胞散布到全身各處;釀肋鏈球菌可通過其細(xì)胞壁M蛋白抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬作用。

　　(3)通過分泌毒素或蛋白酶等物質(zhì)，抑制吞噬細(xì)胞的吞噬作用或直接殺傷吞噬細(xì)胞 如大腸桿菌、結(jié)核分支桿菌、綠膿假單胞菌等均能分泌一種抑制噬中性白細(xì)胞吞噬作用的因子：溶血性巴氏桿菌分泌的毒素，能殺死反芻動物肺泡巨噬細(xì)胞和綿羊淋巴細(xì)胞;鏈球菌溶血素能裂解噬中性白細(xì)胞等。

　　(4)有些細(xì)菌可通過抗原偽裝或抗原變異，或分泌蛋白酶降解兔疫球蛋白，或通過脂多糖(LPS)、外膜蛋白、莢膜及S層的作用等方式逃避機(jī)體的免疫應(yīng)答 如致病性金黃色葡萄球菌通過產(chǎn)生血漿凝固酶，使血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，從而使凝固的血漿沉積于菌體表面或病灶周圍，保護(hù)細(xì)菌不被吞殺或機(jī)體免疫機(jī)制所識別;金黃色葡萄球菌還可以通過A蛋白與IgG的Fc片段結(jié)合，阻止免疫球蛋白與巨噬細(xì)胞表面受體的結(jié)合，以抑制調(diào)理吞噬作用;傷寒沙門氏菌通過Rck基因阻止攻膜復(fù)合體(MAC)插入細(xì)菌外膜，從而抵抗補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌作用;流感嗜血稈菌能產(chǎn)生水解IgA的蛋白酶，肺炎鏈球菌、綠膿假單胞菌能產(chǎn)生破壞IL-2的蛋白酶等。

　　(二)毒素 細(xì)菌毒素按其來源、性質(zhì)和作用等的不同，可分為外毒素和內(nèi)毒素。

　　外毒素 是某些病原菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生的對宿主細(xì)胞有毒性作用的可溶性蛋白質(zhì)。許多革蘭氏陽性菌如破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、肉毒梭菌、葡萄球菌、鏈球菌等，以及部分革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、霍亂弧菌、銅綠假單胞菌、氣單胞菌等均能產(chǎn)生外毒素。外毒素毒性極強(qiáng)，只需極小量即可致動物死，同時(shí)具有高度的組織特異性。按其作用機(jī)理可分為細(xì)胞毒素、神經(jīng)毒素和腸毒素3大類。多數(shù)外毒素由A，B兩種亞單位組成，A亞單位為毒性單位，B亞單位為結(jié)合單位，A亞單位需要B亞單位協(xié)助才能進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，繼而發(fā)揮其毒性作用。外毒素具有良好的免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生高滴度的抗毒素。

　　(細(xì)菌的主要結(jié)構(gòu)成分是細(xì)胞漿和細(xì)胞膜。絕大多數(shù)細(xì)菌的細(xì)胞膜之外覆有細(xì)胞壁，有些細(xì)菌還包有一層莢膜;有些還有鞭毛和菌毛，它們都是重要的細(xì)菌抗原。細(xì)菌細(xì)胞漿為含有酶和核蛋白的復(fù)雜混合物，其中很多具有抗原性。但因?yàn)樗鼈兾挥诩?xì)菌內(nèi)部，在刺激免疫反應(yīng)方面通常不如外表抗原重要。細(xì)胞壁在革蘭氏陽性細(xì)菌大部分是蛋白質(zhì)，在革蘭氏陰性細(xì)菌是多糖—脂類—蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁抗原是有毒的(通常稱為內(nèi)毒素)，總稱為O抗原。細(xì)菌莢膜可以為多糖或蛋白質(zhì)。細(xì)菌鞭毛由蛋白質(zhì)構(gòu)成，因此抗原性很強(qiáng)，稱為H抗原。另一類重要的細(xì)菌抗原是外毒素，它們是由革蘭氏陽性細(xì)菌細(xì)胞漿分泌的蛋白質(zhì)。外毒素的免疫原性很強(qiáng)，易于被抗毒素中和。

　　細(xì)菌感染引起疾病的機(jī)理有多種，一般說他們或者釋放毒素，或者通過侵入和繁殖，引起宿主細(xì)胞物理性破壞。細(xì)菌的毒素可分為兩類，一類是從細(xì)菌內(nèi)部分泌出來的外毒素，如破傷風(fēng)毒素、白喉毒素等;一類是從革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁得來的內(nèi)毒素，如沙門氏桿菌的內(nèi)毒素。細(xì)菌感染有細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)之分。細(xì)胞外感染是指某種病原菌，如葡萄球菌、鏈球菌、巴氏桿菌、炭疽桿菌等，它們在吞噬細(xì)胞之外繁殖，引起急性感染。它們大多具有能抵抗吞噬細(xì)胞的表面結(jié)構(gòu)和酶，如莢膜、溶血性鏈球菌的粘蛋白、傷寒桿菌的Vi抗原、金色葡萄球菌的凝血漿酶等。另外，還有一類細(xì)胞外菌，它們的侵襲力很弱，但能產(chǎn)生毒力很強(qiáng)的外毒素，所致疾病主要由外毒素毒性作用所致，如破傷風(fēng)、白喉等。

　　細(xì)胞內(nèi)感染是指某些細(xì)菌如結(jié)核桿菌、布氏桿菌、鼻疽桿菌等，在被吞噬后能抵抗吞噬細(xì)胞的殺菌作用，它們在吞噬細(xì)胞內(nèi)能長期生存，甚至繁殖，不僅可利用吞噬細(xì)胞作為運(yùn)輸工具散布到其他部位，還可逃避體液因子和藥物的作用。此類感染多為慢性感染。)

　　細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)理不同，機(jī)體抗感染的特異性免疫機(jī)理也不同。

　　(三)細(xì)胞外細(xì)菌感染免疫

　　對細(xì)胞外細(xì)菌感染的免疫以多形核白細(xì)胞的吞噬作用以及抗體和補(bǔ)體的調(diào)理吞噬作用和溶菌作用為主。以毒素致病者則以抗毒素的中和作用為主。從特異性免疫的角度來看，抗御胞外菌侵襲主要依靠體液免疫。

　　1. 溶菌或殺菌作用 未被吞噬的細(xì)菌通常被體液中的殺菌因素所殺滅。血清中的殺菌活性主要由抗體、補(bǔ)體和溶菌酶介導(dǎo)�？贵w與細(xì)菌表面抗原結(jié)合后，可以激活補(bǔ)體，引起和溶血反應(yīng)一樣的細(xì)胞膜的損傷。但對很多革蘭氏陰性細(xì)菌來說，這一作用還不足以殺滅和溶解它們，如果同時(shí)結(jié)合溶菌酶作用，破壞細(xì)菌表層的粘多糖，則補(bǔ)體的作用能直接達(dá)到細(xì)胞膜上，導(dǎo)致細(xì)菌溶解。

　　一些革蘭氏陰性菌及其產(chǎn)物，如多糖內(nèi)毒素，能通過備解素途徑激活補(bǔ)體而不需要抗體參加，此旁路途徑為抵抗細(xì)菌感染提供了早期(抗體產(chǎn)生以前)的防御能力。

　　2. 調(diào)理吞噬作用

　　對有莢膜的細(xì)菌，抗體直接作用于莢膜抗原，使其失去抗吞噬能力，易被吞噬細(xì)胞所吞噬和消化。對無莢膜的細(xì)菌，抗體作用于O抗原，通過IgG的Fc段與巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，以促進(jìn)其吞噬活性。與細(xì)菌結(jié)合的抗體(IgG和IgM)又可活化補(bǔ)體，并通過活化的補(bǔ)體成分C3與巨噬細(xì)胞表面的C3受體結(jié)合，也可增加其吞噬作用。

　　3. 中和作用

　　細(xì)菌的外毒素和有致病作用的酶均可被相應(yīng)的抗體(抗毒素)所中和而失去活性。外毒素都由A、B兩個(gè)亞單位組成。B亞單位負(fù)責(zé)與細(xì)胞受體結(jié)合，A亞單位則是毒素的活性中心。A亞單位必須靠B亞單位才能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。毒素和細(xì)胞結(jié)合后可分解為A、B兩個(gè)片段，它們有各自的抗原決定簇，抗毒素血清是毒素分子各部位特異性抗體的混合物。天然毒素的A亞單位的抗原決定簇位于深層，不易刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，因此，抗毒素的作用主要是阻止毒素與宿主感受細(xì)胞上的受體結(jié)合。受體與抗毒素可競相與毒素相結(jié)合，如毒素首先與細(xì)胞受體結(jié)合，則抗毒素的作用無法使其逆轉(zhuǎn)。因此，掌握抗毒素的劑量和應(yīng)用時(shí)機(jī)，在毒素性疾病的治療中具有重要作用，如破傷風(fēng)、白喉、肉毒中毒等疾病及時(shí)和合理地使用抗毒素治療都是十分有效的。

　　粘膜表面的分泌性IgA在阻止細(xì)菌吸附于上皮細(xì)胞，在粘膜抗感染中起著重要作用。如腸道致病性大腸桿菌帶有的K88或K99等菌毛抗原，能使菌體粘附于腸絨毛上皮而致病。K88或K99抗體則可阻止腸道致病性大腸桿菌對腸絨毛上皮的粘附，從而保護(hù)仔豬免于致死性黃痢的感染。

　　不少病原菌的致病因素不是單一的。因此，免疫防御機(jī)制也往往是綜合性的，即多因素聯(lián)合作用。如炭疽桿菌是一個(gè)典型的細(xì)胞外侵襲菌，它既具有侵襲性因子—莢膜，又能分泌外毒素。抗毒素免疫雖然對本病有保護(hù)作用，但由于此種免疫功能形成較遲，對有莢膜的炭疽桿菌來說，吞噬細(xì)胞不能限制其侵襲和產(chǎn)生毒素。因此，對沒有免疫的動物來說，炭疽感染常招致急性死亡。疫苗通常用不形成莢膜的而能產(chǎn)生毒素的菌株制造，即炭疽芽胞苗。由于該菌株不帶莢膜，吞噬細(xì)胞在其毒素的產(chǎn)生還沒有達(dá)到危險(xiǎn)水平以前就控制了細(xì)菌的生長，而產(chǎn)生的毒素刺激了抗毒素的產(chǎn)生，使動物獲得了對再次攻擊的免疫力。

　　就抗體的保護(hù)作用來說，在調(diào)理吞噬作用中，IgM的作用大于IgG500—1000倍;在補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌作用中，IgM的作用比IgG大100倍。因此，在初次免疫反應(yīng)期間，體液中IgM的量雖然較少，但以其質(zhì)的優(yōu)越彌補(bǔ)了量的不足，在感染的早期可提供有效的保護(hù)作用。

　　(四)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染免疫

　　在獸醫(yī)上重要的胞內(nèi)菌有布氏桿菌、結(jié)核桿菌、李氏桿菌和馬鼻疽桿菌等。某些棒狀桿菌和沙門氏菌亦為胞內(nèi)菌。對這些病原體的防御主要依靠細(xì)胞免疫，體液免疫起的作用不大。死菌苗對此類病原體常不能引起足夠的保護(hù)性免疫。被動輸入抗血清也不能獲得良好的保護(hù)力。這是因?yàn)榘麅?nèi)菌寄居在細(xì)胞內(nèi)，僅當(dāng)細(xì)菌自細(xì)胞內(nèi)釋出而又未被吞噬細(xì)胞吞噬以前的片刻，抗體和其他體液因子才起作用。

　　顯然，對此類病原體的抵抗能力主要來自細(xì)胞介導(dǎo)免疫。在正常情況下，未免疫動物的巨噬細(xì)胞不具有殺死此類病原體的能力。感染動物的巨噬細(xì)胞在感染后約10天左右就獲得了此種能力，免疫的巨噬細(xì)胞在形態(tài)和生理上都發(fā)生顯著的改變，細(xì)胞增大，代謝增強(qiáng)。這些變化本身是一種獲得性細(xì)胞介導(dǎo)免疫的表現(xiàn)。在接觸細(xì)菌抗原(可能是核糖核蛋白抗原)后，致敏T細(xì)胞放出多種淋巴因子武裝或活化了巨噬細(xì)胞。此類巨噬細(xì)胞的反應(yīng)相對來說是非特異性的。特別是李氏桿菌感染時(shí)，這些活化的巨噬細(xì)胞能殺滅多種通常對巨噬細(xì)胞有抵抗力的細(xì)菌。因此，單核細(xì)胞增多性李氏桿菌病康復(fù)的動物往往對結(jié)核病的抵抗力也顯著增強(qiáng)。

　　對結(jié)核桿菌的免疫是抗胞內(nèi)菌免疫的典型。結(jié)核菌無毒素，其致病力與細(xì)菌在單核巨噬細(xì)胞中存活和增殖的能力有關(guān)。原發(fā)感染可由呼吸道或消化道侵入，感染灶一經(jīng)建立，細(xì)菌就繁殖和擴(kuò)散，結(jié)核菌可在巨噬細(xì)胞內(nèi)迅速繁殖，并且傳播給其他巨噬細(xì)胞，還可經(jīng)淋巴管或血流散播至全身，這一時(shí)期稱為無免疫期。

　　感染后數(shù)周內(nèi)，T細(xì)胞被致敏活化，釋出淋巴因子，大量巨噬細(xì)胞被淋巴因子武裝和活化，大量結(jié)核桿菌被活化的巨噬細(xì)胞所殺死，感染被控制。這一時(shí)期被稱為免疫溶解期。最后是穩(wěn)定期，恒定數(shù)量的活菌存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)。巨噬細(xì)胞看來有抑菌能力，可阻止細(xì)菌生長，但不能消除感染，從而導(dǎo)致長期的潛伏感染。此期沒有任何臨床表現(xiàn)，往往持續(xù)終生。

　　然而在一定情況下，如老年、激素治療、虛弱性疾病使免疫功能低下時(shí)，結(jié)核可重新活動起來�；顒有越Y(jié)核可以轉(zhuǎn)而抑制宿主的免疫系統(tǒng)。結(jié)核菌的很多成分均有抑制宿主免疫因子的作用。如索狀因子可抑制白細(xì)胞移動，刺激肉芽的形成;高分子脂類和蠟質(zhì)能對抗補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞的殺菌作用;蠟質(zhì)D可引起過敏反應(yīng)等。因此，重癥的結(jié)核患者多表現(xiàn)細(xì)胞免疫的顯著抑制，可測定出細(xì)胞免疫指標(biāo)低下，不出現(xiàn)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

　　T細(xì)胞對結(jié)核的致敏通常是用對結(jié)核菌抗原的皮膚遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為指標(biāo)。皮試抗原已有幾種不同制品，其中兩種產(chǎn)品應(yīng)用最廣，一為舊結(jié)核菌素(OT)，一為純化蛋白衍生物(PPD)。OT試驗(yàn)陽性是衡量是否感染結(jié)核的良好指標(biāo)，但不一定反映對感染有免疫性。這是因?yàn)椋孩賱游锟蓪Y(jié)核菌素脫敏以至皮試轉(zhuǎn)陰，但仍保留其免疫性;②從未接觸過結(jié)核菌的動物，某些抗原可使其對OT表現(xiàn)陽性，但并不賦予其對結(jié)核感染的免疫性;③結(jié)核抗原能用于誘導(dǎo)對結(jié)核的特異性免疫，而不產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

　　另一方面，由于活動性結(jié)核患者經(jīng)常表現(xiàn)細(xì)胞免疫功能抑制，OT皮試呈假陰性，所以O(shè)T陰性，并不排除活動性結(jié)核的存在。

　　卡介苗(BCG)已證明對結(jié)核免疫十分有效，動物接受疫苗后可出現(xiàn)OT陽性，但它與強(qiáng)毒結(jié)核菌不同，最終可從體內(nèi)排除，皮膚反應(yīng)可以消失。但這種結(jié)核菌素反應(yīng)轉(zhuǎn)陰并不說明免疫消失，疫苗提供的保護(hù)仍可保持。

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