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第三節(jié) 細(xì)胞死亡
各種損傷嚴(yán)重時(shí)，細(xì)胞發(fā)生不可逆性代謝、結(jié)構(gòu)和功能障礙，稱(chēng)為細(xì)胞的死亡(cell death)。細(xì)胞死亡主要有兩種類(lèi)型：壞死和凋亡。
一、壞死
活體內(nèi)局部組織、細(xì)胞的死亡稱(chēng)為壞死(necrosis)。凡是能引起損傷的因子，只要其作用達(dá)到一定的強(qiáng)度或持續(xù)一定時(shí)間，即可引起局部組織和細(xì)胞的死亡，但大多壞死是由可逆性損傷發(fā)展而來(lái)。壞死的形態(tài)變化可以是由損傷細(xì)胞內(nèi)的水解酶降解所致，也可以由游走來(lái)的白細(xì)胞釋放的水解酶的作用引起。壞死組織細(xì)胞的代謝停止，功能喪失，表現(xiàn)出一系列形態(tài)變化。
(一)壞死的原因
引起壞死的原因很多，可歸納為以下幾類(lèi)：
1.缺氧 缺氧是常見(jiàn)且重要的細(xì)胞損傷和死亡的原因。缺氧可分為全身性和局部性，常見(jiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等導(dǎo)致的缺血缺氧、高山缺氧、呼吸系統(tǒng)疾病、CO中毒、氰化物中毒等。
2.物理因素 物理性損傷包括高溫、低溫、機(jī)械性、電流和射線(xiàn)等因素。
3.化學(xué)因素 許多化學(xué)物質(zhì)可造成組織細(xì)胞的壞死。如四氯化碳、砷化物、有機(jī)磷農(nóng)藥、氰化物和汞化物等。它們對(duì)組織、細(xì)胞損傷的程度，往往與毒物的濃度、作用持續(xù)時(shí)間以及機(jī)體對(duì)毒物的吸收、代謝和排泄有關(guān)。
4.生物因素 引起細(xì)胞損傷最常見(jiàn)的原因是生物因子。其種類(lèi)繁多，如真菌、螺旋體、立克次體、細(xì)菌、支原體、衣原體、病毒和寄生蟲(chóng)等。
5.免疫因素 免疫功能低下或缺陷時(shí)，機(jī)體易發(fā)生反復(fù)感染。變態(tài)反應(yīng)可引起組織、細(xì)胞的損傷，如支氣管哮喘、風(fēng)濕病、彌漫性腎小球腎炎等疾病都與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。
6.遺傳因素 遺傳缺陷能造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和代謝等異常或某種物質(zhì)缺乏，使組織對(duì)造成損傷原因的易感性升高，引起相應(yīng)疾病。
(二)壞死的基本病變
肉眼觀(guān)，如壞死組織范圍小常不能辨認(rèn);即使壞死組織范圍較大，早期肉眼觀(guān)察也不易識(shí)別。臨床上把壞死的組織稱(chēng)為失活組織。一般失活組織外觀(guān)無(wú)光澤，比較混濁，失去正常組織的彈性;因無(wú)正常的血液供給而溫度較低，摸不到血管搏動(dòng)，在清創(chuàng)術(shù)中切除失活組織時(shí)，沒(méi)有新鮮血液自血管流出;失活組織失去正常感覺(jué)(皮膚痛、觸痛)及運(yùn)動(dòng)功能(腸管蠕動(dòng))等變化。上述各點(diǎn)并非失活組織的絕對(duì)指征，因此要全面觀(guān)察、綜合判斷。
鏡下觀(guān)，要在細(xì)胞壞死后幾個(gè)小時(shí)才能識(shí)別。
1.細(xì)胞核的改變 細(xì)胞核的改變是細(xì)胞壞死的主要形態(tài)學(xué)標(biāo)志，表現(xiàn)為：①核濃縮，核脫水使染色質(zhì)濃縮，染色變深，核體積縮小，嗜堿性增強(qiáng);②核碎裂，核膜破裂，核染色質(zhì)崩解為小碎片，分散在胞漿內(nèi);③核溶解，在酶的作用下，染色質(zhì)的DNA分解，細(xì)胞核失去對(duì)堿性染料的親和力，因而染色變淡，甚至只能見(jiàn)到核的輪廓。最后，核的輪廓也完全消失(圖2-11)。 壞死細(xì)胞核的上述變化過(guò)程，可因損傷因子作用的強(qiáng)弱和發(fā)展過(guò)程的快慢而出現(xiàn)不同改變。損傷因子作用較弱病變經(jīng)過(guò)緩慢時(shí)(如缺血性梗死)，細(xì)胞核的變化可以從核固縮、核碎裂、核溶解順序逐漸發(fā)生;損傷因子強(qiáng)烈、發(fā)展急劇(如中毒)時(shí)，細(xì)胞核改變�？芍苯颖憩F(xiàn)為核溶解。
2.細(xì)胞質(zhì)的改變 由于胞質(zhì)嗜堿性物質(zhì)核蛋白體逐漸減少喪失、胞質(zhì)變性蛋白質(zhì)增多、糖原顆粒減少等原因，使壞死細(xì)胞胞漿呈嗜酸性與酸性染料伊紅的結(jié)合力增高。
3.間質(zhì)的改變 在各種溶解酶的作用下，間質(zhì)的基質(zhì)崩解，膠原纖維腫脹、崩解、斷裂或液化。壞死的細(xì)胞和崩解的間質(zhì)融合成一片模糊的顆粒狀、無(wú)結(jié)構(gòu)的紅染物質(zhì)。
(三)壞死的類(lèi)型
酶的分解作用和蛋白質(zhì)變性在不同壞死組織中的占比不同，壞死組織可表現(xiàn)出不同的的形態(tài)學(xué)改變，通常分為凝固性壞死、液化性壞死和纖維蛋白樣壞死三個(gè)基本類(lèi)型和壞疽等一些特殊類(lèi)型。
1.凝固性壞死 壞死組織內(nèi)蛋白質(zhì)變性凝固且溶酶體酶分解作用較弱時(shí)，壞死區(qū)呈灰黃或黃白色、比較干燥、質(zhì)地結(jié)實(shí)的狀態(tài)，稱(chēng)為凝固性壞死(coagulative necrosis)。凝固性壞死常見(jiàn)于心、腎、脾等實(shí)質(zhì)器官的缺血性壞死(圖2-12)。鏡下觀(guān)，可見(jiàn)壞死組織的細(xì)胞細(xì)微結(jié)構(gòu)消失，但組織結(jié)構(gòu)的輪廓依然存在，壞死區(qū)周?chē)纬沙溲�、出血和炎癥反應(yīng)帶，與健康組織分界較清楚。
干酪樣壞死，主要見(jiàn)于由結(jié)核桿菌引起的壞死，壞死區(qū)含有較多的脂質(zhì)而呈黃色，質(zhì)軟，狀似干酪。是一種特殊類(lèi)型的凝固性壞死。干酪樣壞死組織分解比較徹底，鏡下觀(guān)不見(jiàn)組織結(jié)構(gòu)殘影，只見(jiàn)一些紅染的無(wú)結(jié)構(gòu)顆粒物質(zhì)(圖2-13)。
2.液化性壞死 壞死組織中可凝固的蛋白質(zhì)少，富含水分和磷脂，或壞死細(xì)胞自身及浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞等釋放大量水解酶，使細(xì)胞組織壞死后易發(fā)生溶解液化，稱(chēng)為液化性壞死(liquefactive necrosis)。液化性壞死多見(jiàn)于細(xì)菌或真菌感染引起的膿腫、缺血缺氧引起的腦軟化及細(xì)胞水腫發(fā)展而來(lái)的溶解性壞死等。
脂肪壞死，屬于液化性壞死，分為酶解性和外傷性?xún)煞N。前者常見(jiàn)于急性胰腺炎時(shí)，此時(shí)胰腺組織受損，胰酶外逸并被激活，引起胰腺自身及其周?chē)鞴俚闹窘M織分解為脂肪酸與甘油，其中的脂肪酸與鈣結(jié)合形成鈣皂，常呈灰白色斑點(diǎn)或斑塊。后者多見(jiàn)于乳房，此時(shí)受損傷的脂肪細(xì)胞破裂，脂滴外逸，并常在乳房?jī)?nèi)形成腫塊。
3.纖維蛋白樣壞死 纖維蛋白樣壞死(fibrinoid necrosis)，也稱(chēng)纖維素樣壞死，是發(fā)生在結(jié)締組織和小血管壁的一種壞死。鏡下觀(guān)，病變部位的組織結(jié)構(gòu)消失，變?yōu)榫辰绮簧跚逦念w粒狀、小條或小塊狀無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)，呈強(qiáng)嗜酸性，似纖維蛋白，有時(shí)纖維蛋白染色呈陽(yáng)性，故稱(chēng)此為纖維蛋白樣壞死(圖2-14)。常見(jiàn)于急性風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病，惡性高血壓病、消化性潰瘍的小血管壁甚至正常胎盤(pán)絨毛的血管壁也可發(fā)生，與膠原纖維腫脹崩解、結(jié)締組織免疫球蛋白沉積、或血漿纖維蛋白滲出變性有關(guān)。
4.壞疽 局部組織大塊壞死后繼發(fā)腐敗菌的感染，稱(chēng)為壞疽( gangrene)。壞死組織經(jīng)腐敗菌分解產(chǎn)生硫化氫，后者與血紅白中分解出來(lái)的鐵相結(jié)合形成硫化鐵，使壞死組織呈黑色。壞疽分為以下三種類(lèi)型：
(1)干性壞疽 發(fā)生于四肢末端，多見(jiàn)于足。因動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎和凍傷等疾患使動(dòng)脈阻塞，靜脈回流仍通暢，再加上體表水分易于蒸發(fā)，故壞死組織的水分少，病變部位干燥皺縮，呈黑褐色，與周?chē)】到M織之間有明顯的分界線(xiàn)(圖2-15)。由于壞死組織比較干燥，因此腐敗菌生長(zhǎng)繁殖緩慢，全身中毒癥狀一般較輕。
(2)濕性壞疽 多發(fā)生于與外界相通的內(nèi)臟器官，如腸、子宮、肺、膽囊、闌尾等，也可見(jiàn)于動(dòng)脈阻塞靜脈回流受阻的四肢。壞死組織含水分較多，腐敗菌感染嚴(yán)重，局部明顯腫脹，呈暗綠色或污黑色，與周?chē)＝M織界限不清(圖2-16)。腐敗菌分解蛋白質(zhì)，產(chǎn)生吲哚、糞臭素等，造成惡臭。病變發(fā)展較快，可引起全身中毒癥狀，甚至可危及生命。
(3)氣性壞疽 為濕性壞疽的一種特殊類(lèi)型，主要見(jiàn)于嚴(yán)重的深達(dá)肌肉的開(kāi)放性創(chuàng)傷合并產(chǎn)氣莢膜梭菌等厭氧菌感染時(shí)。細(xì)菌分解壞死組織時(shí)產(chǎn)生大量氣體，使病變區(qū)明顯腫脹、蜂窩狀、棕黑色，按之有“捻發(fā)”音，伴有惡臭。氣性壞疽病變發(fā)展迅速，中毒癥狀明顯，可發(fā)生中毒性休克，常危及生命。
(四)壞死的結(jié)局
1.溶解吸收 較小的壞死灶，可由來(lái)自壞死組織本身和中性粒細(xì)胞釋放的蛋白水解酶將其分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片則由巨噬細(xì)胞吞噬消化，留下的組織缺損，則由細(xì)胞再生或肉芽組織予以修復(fù)。壞死細(xì)胞溶解，可引發(fā)周?chē)M織急性炎癥反應(yīng)。
2.分離排出 較大壞死灶不易完全吸收，其周?chē)l(fā)生炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞釋放蛋白水解酶，加速壞死邊緣壞死組織的溶解吸收，使壞死組織與健康組織分離。發(fā)生于皮膚或黏膜的壞死組織，脫落后形成缺損，淺者，稱(chēng)為糜爛;較深的缺損稱(chēng)為潰瘍。腎、肺等內(nèi)臟器官壞死組織液化后可經(jīng)自然管道排出，留下空腔，成為空洞。深部組織壞死后形成的只開(kāi)口于皮膚或黏膜的盲管，稱(chēng)為竇道。體表與空腔器官之間或空腔器官與空腔器官之間兩端開(kāi)口的病理性通道稱(chēng)為瘺管。
3.機(jī)化與包裹 壞死組織如不能完全溶解吸收或分離排出，則由周?chē)娜庋拷M織長(zhǎng)入并逐漸將其取代，最后變成瘢痕組織。這種由新生肉芽組織取代壞死組織或其他異常物質(zhì)(如血栓等)的過(guò)程稱(chēng)為機(jī)化(organization)。壞死組織范圍較大，或壞死組織難以溶解吸收，或不能完全機(jī)化，則由周?chē)M織增生的肉芽組織將其包圍，稱(chēng)為包裹。
4.鈣化 壞死組織可繼發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化，如結(jié)核病灶內(nèi)干酪樣壞死的鈣化。
二、凋亡
凋亡(apoptosis)是機(jī)體內(nèi)單個(gè)細(xì)胞的程序性死亡。是由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞主動(dòng)性死亡方式，通常不引發(fā)周?chē)M織炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡普遍存在于生物界，不僅發(fā)生于生理狀態(tài)下，也發(fā)生于病理狀態(tài)下。由于細(xì)胞凋亡對(duì)胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生、組織內(nèi)正常細(xì)胞群的穩(wěn)定、機(jī)體的防御和免疫反應(yīng)、疾病或中毒時(shí)引起的細(xì)胞損傷、老化、腫瘤的發(fā)生進(jìn)展起著重要作用，并具有潛在的治療意義。鏡下觀(guān)，一般累及單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)細(xì)胞，細(xì)胞呈圓形，胞漿紅染，細(xì)胞核染色質(zhì)聚集成團(tuán)塊狀。
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