執(zhí)業(yè)藥師藥劑學(xué)知識(shí)點(diǎn)：片劑制備中可能發(fā)生的問題

　　(一)裂片

　　片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開的位置發(fā)生在藥片的頂部(或底部)，習(xí)慣上稱為頂裂，它是裂片的一種常見形式。壓力分布的不均勻以及由此而帶來的彈性復(fù)原率的不同，是造成裂片的主要原因。經(jīng)驗(yàn)表明：壓制成的片劑由模孔中推出后，一般不能放回到原�？字校�因?yàn)樗�已�?jīng)發(fā)生了徑向的和軸向的彈性復(fù)原，這種彈性復(fù)原與所受到的壓力大小成正比，壓力越大，彈性復(fù)原率越大。以單沖壓片機(jī)為例，直接受到上沖加壓的上層顆粒將壓力向下傳遞，但是這些顆粒狀固體物料對壓力的傳遞與液體對壓力的傳遞是不相同的，它既受到顆粒之間的摩擦阻力，又受到模孔壁與顆粒之間的摩擦阻力，造成不可避免的壓力損失，所以從上至下，顆粒所受壓力逐漸減弱。這種從上至下壓力分布不均勻的現(xiàn)象，使成型后的片劑在上、中、下的不同部位潛藏了不同的彈性復(fù)原能力，其中上層所受的壓力最大，所以具有最大的彈性復(fù)原率，再加上片劑的上部首先移出�？祝�脫離了�？椎氖�縛，因此，在彈性復(fù)原率最大的上表面極易發(fā)生彈性復(fù)原而出現(xiàn)頂裂現(xiàn)象。用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片時(shí)，片劑的上、下兩個(gè)表面受壓較大(相對于中層、中上層或中下層輸言)，因此也會(huì)發(fā)生頂裂。

　　由此可見，解決裂片問題的關(guān)鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復(fù)原率。另外，顆粒中細(xì)粉太多、顆粒過干、黏合劑黏性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。

　　(二)松片

　　片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱為松片。前面所討論的影響片劑成型的因素，都直接決定了片劑的硬度，亦即決定了片劑是否會(huì)松片，這里不再贅述。

　　(三)黏沖

　　片劑的表面被沖頭黏去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為黏沖;若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)地稱為黏模。造成黏沖或黏模的主要原因有：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，確定原因加以解決。

　　(四)片重差異超限

　　即片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生的原因及解決辦法是：①顆粒流動(dòng)性不好，流入模孔的顆粒量時(shí)多時(shí)少，引起片重差異過大，應(yīng)重新制�；蚣尤胼^好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動(dòng)性，②顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊，致使流入�？變�(nèi)的物料時(shí)重時(shí)輕，應(yīng)除去過多的細(xì)粉或重新制粒，③加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少，造成加料的重量波動(dòng)也會(huì)引起片重差異超限，所以應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有1/3量以上的顆粒，④沖頭與�？孜呛闲圆缓茫�例如下沖外周與�？妆谥�間漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，必然造成物料填充不足，對此應(yīng)更換沖頭、模圈。

　　(五)崩解遲緩

　　除了緩釋、控釋等特殊片劑以外，一般的口服片劑都應(yīng)在胃腸道內(nèi)迅速崩解。因此，我國藥典規(guī)定了崩解時(shí)限檢查的具體方法，并根據(jù)國內(nèi)的實(shí)際生產(chǎn)狀況，對普通口服片劑、包衣片劑以及腸溶衣片劑規(guī)定了不同的崩解時(shí)限。若某一品種超出了這一限度，即稱為崩解超限或崩解遲緩。要對這一問題加以解決，必須對崩解的機(jī)理及其影響因素有所了解。

　　1.崩解機(jī)理簡介片劑的崩解機(jī)理比較復(fù)雜，下述前三種崩解機(jī)理比較容易理解：①有些片劑中含有較多的可溶性成份，遇水后，這些可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎;②有些片劑之所以能固結(jié)成片狀，與其中的可溶性成份在顆粒間形成“固體橋”有關(guān)，當(dāng)水分透入片劑后，這些“固體橋”溶解，結(jié)合力消失，片劑作為一個(gè)整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解;③有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)，例如泡騰片中含有的碳酸氫鈉與枸櫞酸，遇水后產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w造成片劑的崩解。

　　對多數(shù)片劑而言，均需另外加入干淀粉等崩解劑才能發(fā)生崩解，LowenthalW.曾對這一問題做過較全面的綜述，這里簡介如下兩種機(jī)理：①吸水膨脹崩解劑在干燥狀態(tài)時(shí)具有吸水性，當(dāng)水分透入片劑中的毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)(即縱橫分布的孔隙)時(shí)，這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。例如于淀粉的吸水膨脹率為78%左右，而低取代羥丙基纖維素(L—HPC)的吸水膨脹率為500%～700%，如此大的體積膨脹，足以克服片劑的結(jié)合力而使其崩解;②濕潤熱片劑吸水后，其中的成分被濕潤產(chǎn)生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。然而，此機(jī)理并未闡明崩解劑在崩解中所起的作用，所以尚未得到普遍的認(rèn)同。

　　綜上所述，崩解的機(jī)理比較復(fù)雜，尚需作進(jìn)一步的研究，上述各種崩解機(jī)理，都有其不夠完善之處，除泡騰崩解以外，崩解過程虛該是上述各種崩解機(jī)理的綜合作用的結(jié)果。在此基礎(chǔ)上，討論影響崩解的因素，將對提高片劑的質(zhì)量具有一定的指導(dǎo)意義。

　　2.影響崩解的因素水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透人的快慢與片劑內(nèi)部的孔隙狀態(tài)有關(guān)：盡管片劑的外觀為一壓實(shí)的片狀物，但實(shí)際上它卻是一個(gè)多孔體，在其內(nèi)部具有很多孔隙并互相聯(lián)接而構(gòu)成一種毛細(xì)管的網(wǎng)絡(luò)，它們曲折回轉(zhuǎn)、互相交錯(cuò)，有封閉型的，也有開放型的。

　　(六)溶出超限

　　片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。因?yàn)槠瑒┛诜�后，必須�?jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個(gè)過程，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實(shí)際療效。

　　此式表明，藥物從固體劑型中的溶出速度與溶出速度常數(shù)k、藥物粒子的表面積S、藥物的溶解度Cs成正比。故而可采取以下一些的方法來加以改善藥物的溶出速度(當(dāng)然，上述能夠促使崩解加快的因素，一般也能加快溶出，但是，對于許多難溶性藥物來說，這種溶出加快的幅度不會(huì)很大)：

　　(1)可采用藥物微粉化的方法：用來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。

　　(2)制備研磨混合物：疏水性藥物單獨(dú)粉碎時(shí)，隨著粒徑的減小，表面自由能增大，粒子易發(fā)生重新聚集的現(xiàn)象，粉碎的實(shí)際效率不高，與此同時(shí)，這種疏水性的藥物粒徑減小、比表面積增大，會(huì)使片劑的疏水性增強(qiáng)，不利于片劑的崩解和溶出。如果將這種疏水性的藥物與大量的水溶性輔料共同研磨粉碎制成混合物，則藥物與輔料的粒徑都可以降低到很小，又由于輔料的量多，所以在細(xì)小的藥物粒子周圍吸附著大量水溶性輔料的粒子，這樣就可以防止細(xì)小藥物粒子的相互聚集，使其穩(wěn)定地存在于混合物中;當(dāng)水溶性輔料溶解時(shí)，細(xì)小的藥物粒子便直接暴露于溶出介質(zhì)，所以溶解(出)速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化可的松等藥物與20倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出速度大大加快。

　　(3)制成固體分散物：將難溶性藥物制成固體分散物，使藥物以分子或離子形式分散在易溶性的高分子載體中是改善溶出速度的有效方法，例如，用吲哚美辛與PEG6000(1：9)制成固體分散物后，再加入適宜輔料壓片，其溶出度可得到很大的改善。

　　(4)吸附于“載體”后壓片：將難溶性藥物溶于能與水混溶的無毒溶劑(如PEG400)中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附，最后制成片劑。由于藥物以分子的狀態(tài)吸附于硅膠，所以在接觸到溶出介質(zhì)或胃腸液時(shí)，很容易溶解，因此大大加快了藥物的溶出速度。

　　關(guān)于藥物的理化性質(zhì)如溶解度、晶型、粒度等對溶出的影響，已在生物藥劑學(xué)中闡述，這里不再重復(fù)。

　　(七)片劑含量不均勻

　　所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外，對于小劑量的藥物來說，混合不均勻和可溶性成份的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個(gè)主要原因。

　　1.混合不均勻混合不均勻造成片劑含量不均勻的情況有以下幾種：①主藥量與輔料量相差懸殊時(shí)，一般不易混勻，此時(shí)應(yīng)該采用逐級(jí)稀釋法進(jìn)行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中(一般稱為溶劑分散法)，以確�；旌暇鶆�;②主藥粒子大小與輔料相差懸殊，極易造成混合不勻，所以應(yīng)將主藥和輔料進(jìn)行粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求一致，以確�；旌暇鶆�;③粒子的形態(tài)如果比較復(fù)雜或表面粗糙，則粒子間的摩擦力較大，一旦混勻后不易再分離，而粒子的表面光滑，則易在混合后的加工過程中相互分離，難以保持其均勻的狀態(tài);④當(dāng)采用溶劑分散法將小劑量藥物分散于空白顆粒時(shí)，由于大顆粒的孔隙率較高，小顆粒的孔隙率較低，所以吸收的藥物溶液量有較大差異。在隨后的加工過程中由于振動(dòng)等原因，大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過大以及含量均勻度不合格。

　　2.可溶性成分在顆粒之間的遷移這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一。為了便于理解，今以顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程。在干燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在干燥過程中。顆粒表面的水分發(fā)生氣化，使顆粒內(nèi)外形成了濕度差，因而，顆粒內(nèi)部的水分將不斷地?cái)U(kuò)散到外表面;水溶性成分在顆粒內(nèi)部是以溶液的形式存在釣，當(dāng)內(nèi)部的水分向外表面擴(kuò)散時(shí)，這種水溶性成分也被轉(zhuǎn)移到顆粒的外表面，這就是所謂的遷移過程。在干燥結(jié)束時(shí)，水溶性成分就遺留在顆粒的外表面，造成顆粒內(nèi)外含量不均，外表面可溶性成份含量較高，內(nèi)部可溶性成分含量較低。當(dāng)片劑中含有可溶性色素時(shí)，這種現(xiàn)象表現(xiàn)得最為直觀：濕混時(shí)雖已將色素及其它成分混合均勻，但由于顆粒干燥后，大部分色素遷移到顆粒的外表面(內(nèi)部的顏色很淡)，壓成的片劑表面會(huì)形成很多“色斑”。為了防止“色斑”出現(xiàn)，最根本防辦法是選用不溶性色素，例如使用色淀(即將色素吸附于吸附劑L再加到片劑當(dāng)中)。上述這種顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移，在通常的干燥方法中是很難避免的，而采用微波加熱干燥時(shí)，由于顆粒內(nèi)外受熱均勻一致，可使這種遷移減少到最小的程度。

　　上述顆粒內(nèi)部的可溶性成分遷移所造成的主要問題是片面上產(chǎn)生色斑或花斑，對片劑的含量均勻度影響不大。但是，如果在顆粒之間發(fā)生可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均勻度;尤其是采用箱式干燥時(shí)，這種顆粒之間的可溶性成分遷移現(xiàn)象最為明顯：顆粒在盤中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將向上擴(kuò)散到上層顆粒的表面進(jìn)行氣化，這就將底層顆粒中的可溶性成分遷移到上層顆粒之中，使上層顆粒中的可溶性成分含量增大。當(dāng)使用這種上層含藥量大、下層含藥量小的顆粒壓片時(shí)，必然造成片劑的含量不均勻。因此當(dāng)采用箱式干燥時(shí)，應(yīng)經(jīng)常翻動(dòng)顆粒，以減少顆粒間的遷移，但這樣做仍不能防止顆粒內(nèi)部的遷移。

　　采用流化(床)干燥法時(shí)，由于濕顆粒各自處于流化運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，并不相互緊密接觸，所以一般不會(huì)發(fā)生顆粒間的可溶性成分遷移，有利于提高片劑的含量均勻度，但仍有可能出現(xiàn)色斑或花斑，因?yàn)轭w粒內(nèi)部的遷移仍是不可避免的。另外，采用流化干燥法時(shí)還應(yīng)注意：由于顆粒處于不斷的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，顆粒與顆粒之間有較大的摩擦、撞擊等作用，會(huì)使細(xì)粉增加，而顆粒表面往往水溶性成份較高，所以這些被磨下的細(xì)粉中的藥物(水溶性)成份含量也較高，不能輕易地棄去，也可在投料時(shí)就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。