2010執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識(shí)(一)復(fù)習(xí)要點(diǎn)(34)

　　(1)氨基糖苷類對敏感細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成的三個(gè)階段都有影響。

　　起始階段：抑制核蛋白體70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，氨基糖苷類與30S結(jié)合，以及抑制mRNA與核糖體的結(jié)合，使菌體蛋白質(zhì)在生物合成的早期階段中止;

　　肽鏈延伸階段：選擇性地與30S亞基上的靶蛋白結(jié)合使A位變形，造成mRNA上的密碼錯(cuò)譯，形成無用或異常蛋白質(zhì);

　　終止階段：阻礙肽鏈釋放因子進(jìn)入A位，使已形成的多肽鏈無法釋放，抑制了菌體內(nèi)70S核糖體解離，導(dǎo)致核糖體的耗竭。

　　(2)影響細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)合成。造成細(xì)胞膜缺損，使細(xì)胞膜通透性增加，胞內(nèi)K +、酶、腺嘌呤核苷酸等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致細(xì)菌必需物外逸而死亡。

　　耐藥性：

　　耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的一系列鈍化酶，通過對其結(jié)構(gòu)中的羥基或氨基的磷酰化、腺苷�；�或乙酰化，使抗生素失活。

　　阿米卡星側(cè)鏈保護(hù)后，對鈍化酶不敏感，保持了抗菌作用。

　　【臨床應(yīng)用】

　　主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌引起的全身感染，如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷或創(chuàng)傷感染等。

　　革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重的感染，敗血癥、肺炎、腦膜炎等，需聯(lián)合廣譜半合成青霉素、第三代頭孢菌素及氟喹喏酮類藥物。

　　【不良反應(yīng)】

　　耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻斷作用、過敏反應(yīng)。

　　1.耳毒性：

　　前庭的損害：表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和共濟(jì)失調(diào);

　　耳蝸神經(jīng)損害：表現(xiàn)為聽力減退或耳聾。機(jī)制：內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝及能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上鈉鉀離子泵發(fā)生障礙，終使毛細(xì)胞功能受損。一旦聽力喪失，即使停止用藥也難以恢復(fù)。

　　卡那霉素、阿米卡星、巴龍霉素、新霉素主要產(chǎn)生耳蝸毒性;

　　奈替米星、慶大霉素、鏈霉素引起前庭毒性;

　　妥布霉素引起前庭和耳蝸毒性反應(yīng)機(jī)會(huì)可能均等。

　　預(yù)防：

　　應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及早停藥。孕婦禁用。

　　避免此類藥物與高效利尿藥合用。

　　2.腎毒性：

　　機(jī)制：

　　●氨基糖苷類與腎組織親和力極高，大量集聚在腎皮質(zhì)和髓質(zhì)，使大量溶酶體腫脹破裂，減少能量產(chǎn)生;

　　●與Ca2+絡(luò)合，干擾了鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，引起腎小管腫脹，甚至急性壞死。

　　腎功能減退，使氨基糖苷類血藥濃度升高，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能損傷。

　　臨床表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、尿中紅細(xì)胞，嚴(yán)重者發(fā)生氮質(zhì)血癥及無尿。5%～l5%患者幾天內(nèi)出現(xiàn)腎功能失調(diào)，但及早停藥可以恢復(fù)。多數(shù)腎功能損害是可逆的。

　　腎毒性依次為：新霉素>慶大霉素>阿米卡星>妥布霉素>奈替米星>鏈霉素。

　　腎損害導(dǎo)致腎排泄減弱而增加耳毒性，應(yīng)重視。

　　預(yù)防：老年人、腎功能不全者慎用，忌與有腎毒性藥物合用。

　　3.神經(jīng)肌肉阻滯作用：大多與同時(shí)使用全身麻醉劑、肌松劑有關(guān)。

　　機(jī)制：可能是藥物與鈣離子絡(luò)合，使體液內(nèi)的鈣離子含量降低或與鈣離子競爭，抑制節(jié)前神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，并降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，神經(jīng)肌肉接頭處傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。

　　臨床表現(xiàn)：重癥肌無力，呼吸暫停，呼吸衰竭，進(jìn)而循環(huán)衰竭而死亡。

　　氨基糖苷類引起神經(jīng)肌肉麻痹的程度依次為：妥布霉素<慶大霉素<阿米卡星<鏈霉素<新霉素<奈替米星。

　　預(yù)防：腎功能減退、血鈣過低、重癥肌無力患者易發(fā)生，新斯的明、葡萄糖酸鈣可對抗。

　　4.過敏癥狀：

　　引起嗜酸性粒細(xì)胞增多、各種皮疹、發(fā)熱等，也能引起嚴(yán)重過敏性休克。一般而言，鏈霉素的過敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素。一旦發(fā)生，立即皮下或肌肉注射腎上腺素或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進(jìn)行搶救。

　　二、常用的氨基糖苷類抗生素

　　慶大霉素(gentamicin)

　　抗菌作用：抗菌譜較廣，活性強(qiáng)

　　藥動(dòng)學(xué)：口服不吸收，安全血藥濃度較低，主要腎排泄，

　　治療多數(shù)需氧G-桿菌感染，尤其對沙雷菌屬作用更強(qiáng)，可與青霉素等抗生素合用，協(xié)同治療嚴(yán)重的肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌感染�？诜�用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備。

　　不良反應(yīng)有前庭神經(jīng)功能損害，但較鏈霉素少見，腎毒性，神經(jīng)肌肉阻滯，偶有過敏性休克。

　　鏈霉素(streptomycin)

　　氨基糖苷類最早用于臨床的抗結(jié)核病藥。

　　對多數(shù)革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用，但因其毒性和耐藥性，限制了它的臨床應(yīng)用。

　　目前主要用于鼠疫和兔熱病治療。

　　與四環(huán)素合用：治療布氏桿菌病，療效滿意;

　　與青霉素合用：治療草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎;

　　與青霉素、氨芐西林合用：預(yù)防治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，用于呼吸道、胃腸道、泌尿道系統(tǒng)的手術(shù)后感染。

　　與其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合使用：治療結(jié)核病。

　　阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素)

　　抗菌譜在該類藥物中最廣。

　　突出優(yōu)點(diǎn)是對許多腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故常首選治療一些氨基糖苷類耐藥菌株所致感染。

　　當(dāng)粒細(xì)胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并嚴(yán)重G-桿菌感染時(shí)，與β-內(nèi)酰胺類合用的效果要比單用阿米卡星更好。

　　不良反應(yīng)中耳毒性>慶大霉素，腎毒性<慶大霉素。

　　妥布霉素(tobramycin)

　　對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌作用是慶大霉素的4倍，殺菌作用是2倍;

　　對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的2～5倍，且對慶大霉素耐藥菌株仍有效。

　　不良反應(yīng)較慶大霉素輕。