第二節(jié)　 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

　　機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答主要由 T 細(xì)胞介導(dǎo)。 T 細(xì)胞表面具有抗原識(shí)別受體(TCR)，經(jīng)相應(yīng)抗原激發(fā)后可活化、增殖、分化為效應(yīng)(致敏) T 細(xì)胞，后者直接或通過分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)。

　　參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞主要包括：抗原提呈細(xì)胞(APC)、 CD4 + TH 細(xì)胞及 CD8 + TC 細(xì)胞。此外，巨噬細(xì)胞、 NK 細(xì)胞等也參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)過程。

　　一、抗原提呈與識(shí)別階段

　　誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的抗原多為 TD抗原。介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的T細(xì)胞(TH，TC)只能識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面表達(dá)的特定抗原肽：MHC分子復(fù)合物。T細(xì)胞對(duì)抗原肽的識(shí)別受MHC分子的限制即MHC限制性(MHC restriction)。

　　• 外源性抗原的提呈與識(shí)別

　　外源性抗原指來源于細(xì)胞外的抗原物質(zhì)如細(xì)菌或細(xì)胞等。

　　外原性抗原進(jìn)入細(xì)胞后，首先被 APC 攝入胞內(nèi)形成內(nèi)體，內(nèi)體與溶酶體融合成內(nèi)體溶酶體。在內(nèi)體和溶酶體的酸性環(huán)境下，抗原被蛋白水解酶降解為 10 ～ 17 個(gè)氨基酸的多肽，并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的 MHC Ⅱ類分子結(jié)合成抗原肽： MHC Ⅱ類分子復(fù)合物，表達(dá)于 APC 表面，并被提呈給 CD4 + TH 細(xì)胞，供其識(shí)別。

　　CD4 + TH 細(xì)胞通過 TCR 識(shí)別 APC 表面表達(dá)的抗原肽： MHC Ⅱ類分子后啟動(dòng)活化。

　　(二)內(nèi)原性抗原的提呈與識(shí)別

　　內(nèi)源性抗原指在細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白和腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原等。

　　內(nèi)源性抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體(protease)降解為 8 ～ 10 個(gè)氨基酸的多肽，經(jīng)抗原加工轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP )轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，與新合成的 MHC-I 類分子結(jié)合成抗原肽： MHC-I 類分子復(fù)合物，表達(dá)于靶細(xì)胞表面，然后被提呈給 CD8 + TC 細(xì)胞，供其識(shí)別。

　　TC 細(xì)胞通過識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽： MHC-I 類分子后，啟動(dòng)活化。

　　二、 T 細(xì)胞活化、增殖、分化階段

　　T 細(xì)胞活化需要有雙信號(hào)刺激。第一信號(hào)來自 TCR 與抗原肽： MHC 分子復(fù)合物的結(jié)合;第二信號(hào)來自 APC 或靶細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子與 T 細(xì)胞表面的相應(yīng)受體的結(jié)合。如只有第一信號(hào)，缺乏第二信號(hào)， T 細(xì)胞不但不能活化、表現(xiàn)功能，而且會(huì)導(dǎo)致凋亡或被誘導(dǎo)呈無能狀態(tài)(anergy)。

　　介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞為 CD4 + TH 細(xì)胞和 CD8 + TC 細(xì)胞。 CD4 + TH 細(xì)胞通過 TCR 與 APC 表面的抗原肽： MHC Ⅱ類分子結(jié)合，經(jīng) CD3 傳遞第一信號(hào); APC 表面的協(xié)同刺激分子 B7 與 CD4 + TH 細(xì)胞上的相應(yīng)受體 CD28 結(jié)合，經(jīng) CD28 轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信號(hào)。在雙信號(hào)的刺激下， CD4 + TH 細(xì)胞活化并產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，與此同時(shí)， APC 也可活化、釋放 IL-1 等細(xì)胞因子。在活化 TH 和活化 APC 產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用下， CD4 + TH 細(xì)胞進(jìn)一步增殖、分化成效應(yīng) T 細(xì)胞： Th1 細(xì)胞和 Th2 細(xì)胞。 Th1 細(xì)胞產(chǎn)生和分泌 IL-2 、 INF- γ、 TNF- β等細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)過程;而 Th2 細(xì)胞通過分泌 IL-4 、 IL5 、 IL6 、 IL10 等增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。

　　CD8 + TC 細(xì)胞的活化也需要雙信號(hào)即 TCR 與靶細(xì)胞上的抗原肽： MHC-I 類分子復(fù)合物的結(jié)合及 CD28 與靶細(xì)胞上 B7 的結(jié)合。 CD8 + TC 細(xì)胞激活后，在 CD4 + TH 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子作用下，可增殖、分化為效應(yīng) TC 細(xì)胞。

　　此外， APC 表面的其它協(xié)同刺激分子如 VCAM-1 、 ICAM-1 和 LFA-3 等，與 T 細(xì)胞表面的粘附分子 VLA-4 、 LFA-1 和 CD2 結(jié)合，也是構(gòu)成 T 細(xì)胞活化第二信號(hào)的重要因素。

　　三、效應(yīng)階段

　　參與效應(yīng)階段的細(xì)胞主要是效應(yīng) Th1 細(xì)胞和效應(yīng) TC 細(xì)胞，二者作用各異。

　　(一)效應(yīng) Th1 細(xì)胞的作用

　　效應(yīng) Th1 細(xì)胞再次接受相應(yīng)抗原刺激后，可釋放 IL-2 、 GM-CSF 、 IFN- γ、 TNF- β等細(xì)胞因子，刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬細(xì)胞，并使局部組織血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加，吸引吞噬細(xì)胞粘附其表面，進(jìn)而導(dǎo)致以淋巴細(xì)胞和單核 - 巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主的組織炎癥反應(yīng)，又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 Th1 效應(yīng)細(xì)胞釋放的淋巴因子及其作用見表 6-1 (專 4 版 66)

　　(二)效應(yīng) TC 細(xì)胞的作用

　　效應(yīng) TC 細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞具有特異性殺傷作用。當(dāng)效應(yīng) TC 細(xì)胞識(shí)別抗原活化后，可排出胞漿顆粒，釋放穿孔素和顆粒酶。穿孔素的結(jié)構(gòu)與 C9 有同源性，其作用與補(bǔ)體的膜攻擊復(fù)合物類似。在 Ca 2 + 存在下，它能嵌入靶細(xì)胞膜中，聚合成跨膜通道，使大量離子和水分子進(jìn)入細(xì)胞，造成細(xì)胞溶解。顆粒酶主要為絲氨酸蛋白酶，它單獨(dú)不能發(fā)揮作用，只有當(dāng)穿孔素在靶細(xì)胞形成孔道后，才能進(jìn)入細(xì)胞，活化胞內(nèi)核酸酶，裂解 DNA ，導(dǎo)致靶細(xì)胞的程序性死亡(programmed cell death，PCD)，又稱細(xì)胞凋亡(apoptosis)。

　　表 6-1 主要淋巴因子及其作用

　　此外，活化后的 TC 還可表達(dá)或釋放 FasL ，與靶細(xì)胞上的受體 Fas 結(jié)合后，啟動(dòng)致死信號(hào)，活化絲氨酸蛋白酶，亦可導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。

　　效應(yīng) Tc 細(xì)胞的殺傷作用特點(diǎn)是�、偬禺愋詺饔�;②具有 MHC 限制性;③可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞。

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